Court of Justice of the European Communities (including Court of First Instance Decisions)

Édition provisoire

CONCLUSIONS DE L’AVOCAT GÉNÉRAL

M. PAOLO MENGOZZI

présentées le 4 octobre 2018 (1)

Affaire C‑680/16 P

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel,

Remedia d.o.o.

contre

Commission européenne

« Pourvoi – Directive 2001/83/CE – Médicaments à usage humain –Décision de la Commission ordonnant aux États membres le retrait et la modification des autorisations nationales de mise sur le marché des médicaments à usage topique contenant 0,01 % en poids d’estradiol – Conditions de la saisine du comité pour les médicaments à usage humain – Impartialité objective – Droit d’être entendu – Principe de proportionnalité – Principe d’égalité de traitement »

Table des matières

I. Le cadre juridique

II. Les antécédents du litige

III. La procédure devant le Tribunal et l’arrêt attaqué

IV. La procédure devant la Cour et les conclusions des parties

V. Analyse juridique

A. Sur le premier moyen, tiré de la violation des articles 31 et 32 du code HUM

1. Sur la première branche, tirée d’une interprétation erronée de l’article 31 du code HUM

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

2. Sur la deuxième branche, tirée de la violation de l’exigence de neutralité consacrée à l’article 32, paragraphe 2, du code HUM et du principe d’un examen diligent et impartial énoncé à l’article 41, paragraphe 1, de la Charte

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

3. Sur la troisième branche, tirée de la violation de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM et du droit d’être entendu

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

4. Conclusion sur le premier moyen du pourvoi

B. Sur le deuxième moyen, tiré de la violation de l’article 116, paragraphe 1, et de l’article 126, paragraphe 1, du code HUM

1. Sur la première branche, tirée de la violation des principes de la répartition de la charge de l’exposé des faits et de la charge de la preuve résultant de ce qu’on fonde l’existence d’un risque sur l’absence d’études post-autorisation

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

2. Sur la deuxième branche, tirée du manque d’un lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

3. Sur la troisième branche, tirée de l’appréciation erronée des risques en raison de l’absence de prise en compte des données de la pharmacovigilance

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

4. Sur la quatrième branche, tirée d’une présentation erronée des données de pharmacovigilance disponibles et d’une inexactitude du contenu des lignes directrices scientifiques dans l’avis final du CHMP

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

5. Conclusion sur le deuxième moyen du pourvoi

C. Sur le troisième moyen, tiré de la violation des principes de proportionnalité et d’égalité de traitement

1. Sur la première branche, tirée de la violation du principe de proportionnalité

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

2. Sur la seconde branche, tirée de la violation du principe d’égalité de traitement

a) Résumé des arguments des parties

b) Appréciation

3. Conclusion sur le troisième moyen de pourvoi

VI. Sur le recours devant le Tribunal

VII. Sur les dépens

VIII. Conclusion

1.        Par leur pourvoi, Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel (ci‑après « August Wolff » ou « première requérante ») et Remedia d.o.o. (ci‑après « Remedia ») demandent l’annulation de l’arrêt du Tribunal de l’Union européenne du 20 octobre 2016, August Wolff et Remedia/Commission (T‑672/14, non publié, ci-après l’« arrêt attaqué », EU:T:2016:623).

2.        Par l’arrêt attaqué, le Tribunal a rejeté le recours de ces sociétés tendant à l’annulation de la décision d’exécution C(2014) 6030 final de la Commission, du 19 août 2014, concernant, dans le cadre de l’article 31 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, les autorisations de mise sur le marché des médicaments topiques à usage humain à concentration élevée d’estradiol (ci-après la « décision d’exécution »). Cette décision d’exécution avait imposé, sur la base des conclusions de l’avis final du comité des médicaments à usage humain (ci‑après le « CHMP »), que le renouvellement de l’autorisation pour la mise sur le marché (ci-après l’« AMM ») du médicament concerné, à savoir le Linoladiol N, soit soumis à une condition relative à la limitation de la durée d’utilisation à quatre semaines avec exclusion concomitante d’une utilisation répétée.

3.        Le présent pourvoi donne à la Cour l’occasion de statuer pour la première fois sur l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (2) (ci-après le « code communautaire relatif aux médicaments à usage humain » ou le « code HUM »), et notamment sur les conditions régissant la saisine du CHMP par les autorités nationales compétentes dans le cadre de cette procédure. Par ailleurs, la Cour est appelée à se prononcer pour la première fois sur l’article 32, paragraphe 3, du code HUM, en précisant la portée du droit d’être entendu dont le demandeur ou le titulaire de l’AMM bénéficient au titre de cette disposition, ainsi que sur la question de savoir si la nomination en tant que rapporteur principal du CHMP d’un membre de l’autorité nationale qui l’a saisi, dans le cadre de la procédure prévue à l’article 31 du code HUM, est compatible avec le principe d’impartialité consacré à l’article 41 de la charte des droits fondamentaux de l’Union européenne (ci-après la « Charte »).

I.      Le cadre juridique

4.        L’article 31 du code HUM dispose :

« 1.      Dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, les États membres, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché saisissent le comité [des médicaments à usage humain] pour que la procédure visée aux articles 32, 33 et 34 soit appliquée avant qu’une décision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification de l’autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire.

Lorsque la saisine résulte de l’évaluation des données relatives à la pharmacovigilance d’un médicament autorisé, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance est saisi et l’article 107 undecies, paragraphe 2, peut s’appliquer. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance émet une recommandation conformément à la procédure prévue à l’article 32. La recommandation finale est transmise au comité des médicaments à usage humain ou au groupe de coordination, selon le cas, et la procédure prévue à l’article 107 duodecies s’applique […] »

5.        L’article 32 du code HUM prévoit :

« 1.      Lorsqu’il est fait référence à la procédure prévue au présent article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les soixante jours qui suivent la date à laquelle la question lui a été soumise.

Toutefois, dans le cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai peut être prorogé par le comité pour une durée supplémentaire pouvant aller jusqu’à quatre-vingt-dix jours, en tenant compte des opinions des demandeurs ou des titulaires de l’autorisation de mise sur le marché concernés.

En cas d’urgence, et sur proposition de son président, le comité peut décider d’un délai plus court.

2.      Afin d’examiner la question, le comité désigne l’un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Lorsqu’il désigne ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une date limite pour la réalisation de celles-ci.

3.      Avant d’émettre son avis, le comité offre au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications écrites ou orales, dans un délai qu’il précise.

L’avis du comité est accompagné d’un projet de résumé des caractéristiques du produit et d’un projet d’étiquetage et de notice.

En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des renseignements sur la question qui lui est soumise.

Le comité peut suspendre les délais visés au paragraphe 1 pour permettre au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications.

4.      L’Agence [européenne des médicaments] informe immédiatement le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché lorsque, de l’avis du comité :

a)      la demande ne satisfait pas aux critères d’autorisation, ou

b)      le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché selon l’article 11, devrait être modifié, ou

c)      l’autorisation devrait être soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions jugées essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament, y compris la pharmacovigilance, ou

d)      une autorisation de mise sur le marché devrait être suspendue, modifiée ou retirée.

Dans les quinze jours suivant la réception de l’avis, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit à l’Agence son intention de demander un réexamen de l’avis. Dans ce cas, il transmet les motifs détaillés de la demande à l’Agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de l’avis.

Dans les soixante jours suivant la réception des motifs de la demande, le comité réexamine son avis conformément à l’article 62, paragraphe 1, quatrième alinéa, du règlement [CE] n° 726/2004 (3). Les conclusions rendues sur la demande sont annexées au rapport d’évaluation visé au paragraphe 5 du présent article.

5.      Dans les quinze jours suivant son adoption, l’Agence transmet l’avis final du comité aux États membres, à la Commission et au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, en même temps qu’un rapport décrivant l’évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions.

En cas d’avis favorable à l’autorisation ou au maintien de l’autorisation de mise sur le marché du médicament concerné, les documents suivants sont annexés à l’avis :

a)      un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à l’article 11 ;

b)      les conditions auxquelles l’autorisation est soumise au sens du paragraphe 4, point c) ;

c)      les détails de toutes conditions ou restrictions recommandées à l’égard de l’usage sûr et efficace du médicament concerné ;

d)      le projet d’étiquetage et de notice. »

6.        L’article 33 du code HUM dispose :

« Dans les quinze jours suivant la réception de l’avis, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire.

Dans le cas d’un projet de décision visant à délivrer l’autorisation de mise sur le marché, les documents mentionnés à l’article 32, paragraphe 5, deuxième alinéa, y sont annexés.

Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n’est pas conforme à l’avis de l’agence, la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.

Le projet de décisions est transmis aux États membres et au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. »

7.        L’article 34 du code HUM se lit comme suit :

« 1.      La Commission arrête une décision définitive conformément à la procédure visée à l’article 121, paragraphe 3, et dans les quinze jours qui suivent la fin de celle-ci.

[…] »

8.        L’article 116, premier alinéa, du code HUM prévoit :

« Les autorités compétentes suspendent, retirent ou modifient une autorisation de mise sur le marché lorsqu’il est considéré que le médicament concerné est nocif, que l’effet thérapeutique fait défaut, que le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable ou que le médicament n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L’effet thérapeutique fait défaut lorsqu’il est considéré que le médicament ne permet pas d’obtenir de résultats thérapeutiques. »

9.        Aux termes de l’article 126 du code HUM :

« L’autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la présente directive.

Toute décision de suspension de fabrication ou d’importation de médicaments en provenance de pays tiers, d’interdiction de délivrance et de retrait du marché d’un médicament ne peut être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117 et 118. »

II.    Les antécédents du litige

10.      Il ressort des points 1 à 12 de l’arrêt attaqué que August Wolff est titulaire des AMM dans plusieurs États membres, dont la République fédérale d’Allemagne, pour le médicament Linoladiol N ou Gel Linoladiol N 0.1 mg/g ou Linoladiol N 0.1 mg/g vaginal cream (ci‑après « Linoladiol N »). Remedia est titulaire de l’AMM du Linoladiol N en Croatie.

11.      Le Linoladiol N est une crème destinée au traitement de trouble atrophique du vagin et de la vulve chez la femme en période de ménopause. Il contient, en tant que substance active, l’hormone estradiol à hauteur de 100 microgrammes par gramme.

12.      Ce médicament a été autorisé pour la première fois en Allemagne en 1978. Le 26 septembre 2005, les autorités allemandes compétentes, à savoir le Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Institut fédéral pour les médicaments et les dispositifs médicaux, Allemagne, ci-après le « BfArM »), ont refusé de renouveler l’autorisation. Ainsi, la première requérante a tout d’abord introduit un recours contre cette décision devant le Verwaltungsgericht Köln (tribunal administratif de Cologne, Allemagne), lequel, par arrêt du 27 octobre 2009, a rejeté son recours. Ensuite, elle a interjeté un appel devant l’Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (tribunal administratif supérieur pour le Land de Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Allemagne). Par arrêt du 13 mars 2013, cette juridiction a annulé la décision du 26 septembre 2005 et a enjoint au BfArM de statuer de nouveau sur la demande de renouvellement de l’autorisation du Linoladiol N, en tenant compte de son avis juridique. Ces autorités ont dès lors accordé, par décision du 11 juillet 2013, le renouvellement de l’autorisation du Linoladiol N pour certaines présentations.

13.      Alors que la procédure juridictionnelle décrite ci-dessus était toujours pendante, les autorités allemandes ont, le 24 mai 2012, saisi le CHMP de l’Agence européenne des médicaments à propos du Linoladiol N, en application de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM.

14.      Suivant la procédure prévue à l’article 32, paragraphe 2, du code HUM, le CHMP a désigné comme rapporteur M^me Martina Weise, son membre de nationalité allemande, qui était employée par le BfArM.

15.      Le 19 décembre 2013, le CHMP a émis un avis provisoire, dont la première requérante a demandé le réexamen. Le 25 avril 2014, le CHMP a rendu son avis final. Le 19 août 2014, la Commission européenne a adopté la décision d’exécution.

16.      Conformément aux mesures proposées dans l’avis final du CHMP, cette décision dispose, dans son annexe IV, que le résumé des caractéristiques du produit et les notices de médicaments tels que le Linoladiol N doivent prévoir une durée de traitement maximale de quatre semaines, sans répétition.

III. La procédure devant le Tribunal et l’arrêt attaqué

17.      Le 19 septembre 2014, les requérantes ont introduit leur recours tendant à l’annulation partielle de la décision litigieuse.

18.      Par acte séparé, déposé au greffe du Tribunal le 30 septembre 2014, les requérantes ont introduit une demande en référé, dans laquelle elles concluaient à ce qu’il plaise au président du Tribunal de surseoir à l’exécution de la décision litigieuse. Par ordonnance du 15 décembre 2014, le président du Tribunal a rejeté cette demande et a réservé les dépens.

19.      Ayant écarté les moyens soulevés par les requérantes, le Tribunal a rejeté le recours dans son intégralité et les a condamnées aux dépens.

IV.    La procédure devant la Cour et les conclusions des parties

20.      Par requête déposée au greffe de la Cour le 23 décembre 2016, les requérantes ont introduit le présent pourvoi.

21.      Les requérantes demandent à la Cour d’annuler l’arrêt attaqué ainsi que la décision litigieuse. À titre subsidiaire, elles demandent, également, de renvoyer leur affaire au Tribunal. Enfin, elles demandent de condamner la Commission aux dépens.

22.      La Commission demande à la Cour de rejeter le pourvoi et de condamner les requérantes aux dépens.

V.      Analyse juridique

23.      À l’appui de leur pourvoi, les requérantes soulèvent trois moyens tirés, respectivement, de la violation des articles 31 et 32 du code HUM, de la violation de l’article 116 de ce code, lu en combinaison avec l’article 126 de ce même code, et de la violation de principes généraux de droit de l’Union, tels que le principe de proportionnalité et le principe d’égalité de traitement.

A.      Sur le premier moyen, tiré de la violation des articles 31 et 32 du code HUM

24.      Ce moyen repose sur trois branches. Premièrement, les requérantes reprochent au Tribunal d’avoir erronément interprété l’article 31 du code HUM en ce qu’il aurait méconnu, dans l’arrêt attaqué, que cette disposition subordonne l’introduction de la procédure qui y est prévue à des conditions spécifiques. Deuxièmement, les requérantes soutiennent que le Tribunal a violé l’article 32, paragraphe 2, du code HUM, en méconnaissant l’exigence de neutralité consacrée dans cette disposition ainsi que le principe d’un examen diligent et impartial énoncé à l’article 41, paragraphe 1, de la Charte. Troisièmement, elles reprochent au Tribunal d’avoir violé l’article 32, paragraphe 3, du code HUM ainsi que le droit d’être entendu.

1.      Sur la première branche, tirée d’une interprétation erronée de l’article 31 du code HUM

a)      Résumé des arguments des parties

25.      Cette première branche du premier moyen est dirigée contre les points 29, 37, 38, 44 à 49, ainsi que contre les points 59, 61, 63, 65 et 67 de l’arrêt attaqué en ce que le Tribunal aurait perdu de vue que l’article 31 du code HUM subordonne le déclenchement de la procédure ad hoc qui y est prévue à une condition de nature temporelle ainsi qu’à la présence de l’« intérêt de l’Union ».

26.      En effet, les requérantes estiment que, selon l’interprétation de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM fournie par le Tribunal, la seule condition pour le déclenchement de cette procédure serait que le médicament à l’examen soit autorisé dans plusieurs États membres. Par conséquent, une autorité nationale compétente pourrait exiger à tout moment l’examen d’un médicament par le CHMP, dans le cadre de la procédure prévue à l’article 31 du code HUM, sans que l’adoption d’une décision portant sur l’autorisation du médicament concerné au niveau national empêche que cette procédure soit entamée.

27.      D’après les requérantes, cette thèse contredirait, tout d’abord, le libellé de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM. En effet, le mot « avant » figurant dans cette disposition indiquerait clairement que les États membres ne peuvent pas saisir le comité à tout moment. Bien au contraire, ils ne pourraient le saisir qu’antérieurement à l’adoption d’une décision nationale.

28.      En l’espèce, les requérantes font valoir que la République fédérale d’Allemagne a engagé la procédure prévue à l’article 31 du code HUM le 31 mai 2012, c’est-à-dire bien après la date à laquelle les autorités allemandes ont statué sur l’autorisation du Linoladiol N (26 septembre 2005). Dans la mesure où le Tribunal a considéré que la décision nationale pertinente était celle par laquelle les autorités allemandes ont accordé le renouvellement de l’autorisation du Linoladiol N en date du 11 juillet 2013, il ne distinguerait pas correctement entre le pouvoir décisionnel de l’administration et les procédures juridictionnelles.

29.      Les requérantes estiment en outre que le Tribunal n’aurait pas dû s’appuyer, pour définir la finalité de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM, sur un guide élaboré par la défenderesse au pourvoi pour apprécier la légalité des actes adoptés par la défenderesse elle-même, sauf à méconnaître le principe de la séparation des pouvoirs.

30.      Par ailleurs, selon les requérantes, la République fédérale d’Allemagne aurait commis un abus de droit en engageant la procédure prévue à l’article 31 du code HUM dans le seul but d’éviter de succomber dans le recours que les requérantes avaient introduit devant les juridictions allemandes à l’encontre de la décision du 26 septembre 2005, date à laquelle les autorités allemandes ont statué sur l’AMM du Linoladiol N en refusant de la renouveler.

31.      Enfin, d’une part, les requérantes estiment que, en conduisant à des évaluations divergentes dans les différents États membres, le déclenchement de la procédure en cause à la suite de l’adoption d’une décision divergente par une autorité nationale contredirait l’objectif du code HUM, consistant à prévenir les entraves aux échanges de médicaments sur le marché.

32.      D’autre part, les requérantes soutiennent que le Tribunal aurait également apprécié de manière erronée la condition selon laquelle la procédure prévue à l’article 31 du code HUM peut être entamée « dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union ». En effet, en présence d’un médicament déjà autorisé, un tel intérêt existerait lorsque des connaissances actuelles relatives à son efficacité et à sa sécurité justifient la saisine du CHMP. À cet égard, le fait que les études examinées par le CHMP dans ce cadre dataient de 2004 montrerait qu’il n’existait pas de données nouvelles ayant pu justifier le déclenchement de la procédure au titre de l’article 31 du code HUM.

33.      La Commission considère que le Tribunal a correctement interprété l’article 31, paragraphe 1, du code HUM. Après avoir considéré qu’il ne serait pas certain, au regard du libellé de cette disposition, que l’adoption au niveau national d’un acte portant sur l’AMM, y compris s’agissant d’un acte qui a été contesté devant les juridictions nationales, prive les organes nationaux de la possibilité de consulter le CHMP, le Tribunal aurait fondé son interprétation sur le contexte de cet article et des objectifs poursuivis par la règlementation dont il fait partie. D’après la Commission, il aurait ainsi correctement atteint la conclusion que ces objectifs plaident en faveur d’une interprétation large des conditions d’engagement de la procédure au titre de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM et que tout État membre a un intérêt à l’ouverture de cette procédure tant qu’il peut encore intervenir à l’égard d’une AMM.

34.      De surcroît, cette institution estime que l’on ne pourrait pas reprocher au Tribunal de s’être appuyé, parmi d’autres éléments, pour définir l’objectif de cette disposition, sur un guide rédigé par la Commission en tant que document juridiquement non contraignant.

35.      Au sujet de la condition concernant l’existence d’un « intérêt de l’Union », la Commission rétorque que cette condition se réfère à la nécessité d’évaluer un médicament, ou sa substance active, au niveau de l’Union, et que cette nécessité se manifesterait en toute évidence en cas d’autorisation d’une même substance active dans plusieurs États membres, ce qui serait le cas en l’espèce. Dans ce contexte, la question du caractère nouveau ou non des données pertinentes serait sans incidence sur l’appréciation de cette condition.

b)      Appréciation

36.      Il convient de rappeler que l’article 31 du code HUM énonce que la procédure qui y est prévue doit être engagée, d’une part, en présence d’un intérêt pour l’Union et, d’autre part, avant que l’État membre ne prenne une décision sur la demande d’AMM.

37.      Les requérantes prétendent que les deux conditions auraient été appréciées de manière erronée dans l’arrêt attaqué.

38.      Je commencerai par examiner le grief des requérantes concernant la condition relative à l’« intérêt de l’Union ».

39.      Aux points 59 à 66 de l’arrêt attaqué, après avoir observé que cette notion d’« intérêt de l’Union » n’est pas définie dans le code HUM, le Tribunal a soutenu qu’elle doit être interprétée de manière à assurer la mise en balance entre les objectifs primordiaux de ce code, à savoir l’objectif de sauvegarder la santé publique dans l’Union et celui de garantir la libre circulation des médicaments sur le marché de l’Union. Par conséquent, elle vise la coordination concertée entre les États membres qui ont délivré des AMM pour des médicaments contenant la même substance active aux fins de la sauvegarde de la santé publique dans l’Union. Cette notion joue pleinement son rôle, selon le Tribunal, dès le moment où les AMM pour le même médicament ont été délivrées dans plusieurs États membres et où des incertitudes portant sur la substance active sont soulevées, comme dans le cas d’espèce.

40.      Dans ce contexte, le fait que le BfArM n’avait pas démontré, lors de la saisine du CHMP, que de telles incertitudes étaient fondées sur le soupçon d’un risque « grave et nouveau » n’a, de l’avis du Tribunal, aucune conséquence, étant donné que cette dernière notion ne trouve pas à s’appliquer dans la procédure au titre de l’article 31 du code HUM.

41.      Cette interprétation me paraît exempte d’erreur de droit.

42.      La notion d’« intérêt de l’Union » n’est en effet définie nulle part dans le code HUM. Comme l’a noté le Tribunal au point 59 de l’arrêt attaqué, en dehors de l’article 31, elle n’est mentionnée qu’au considérant 57 du code HUM en tant qu’elle consiste à veiller à la cohérence des systèmes de pharmacovigilance dont relèvent les médicaments ayant fait l’objet d’une des procédures d’autorisation. Or, il ne me semble pas que cet élément puisse contribuer à en tracer les contours.

43.      La teneur de la notion d’« intérêt de l’Union » doit, par conséquent, être le produit d’une mise en balance des objectifs concurrents du code HUM, à savoir la sauvegarde de la santé publique dans l’Union et la libre circulation des médicaments. Ainsi, elle doit laisser à chaque État membre la possibilité de soulever toute incertitude portant sur la substance active d’un médicament qui est déjà titulaire d’une AMM dans d’autres États membres, tout en s’assurant que la décision finale sur la suspension ou le retrait de ces AMM soit prise au niveau de l’Union.

44.      La lecture au chapitre III des lignes directrices publiées par la Commission dans « La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne », volume II : « Avis aux demandeurs d’[AMM] de médicaments à usage humain dans les États membres de la Communauté européenne » (ci-après l’« avis aux demandeurs » ou le « guide ») ne justifie pas, selon moi, une interprétation différente. En effet, aux termes de l’avis aux demandeurs, la notion d’« intérêt de l’Union » « se réfère particulièrement aux intérêts de santé publique liés aux médicaments dans l’Union à la lumière des données concernant la qualité, la sécurité et l’efficacité[,] et à la libre circulation des produits dans l’Union ».

45.      Il me semble donc que, tandis que la décision finale au regard de la suspension ou le retrait des AMM doit être adoptée à l’échelon de l’Union, le niveau de protection de la santé de nature à justifier la saisine du CHMP relève de la compétence de chaque État membre.

46.      Cela est la raison pour laquelle j’estime que le premier grief des requérantes, selon lequel le Tribunal a interprété la notion d’« intérêt de l’Union » de manière erronée du fait qu’il n’a pas considéré que la saisine du CHMP ne se justifie qu’en présence de « données nouvelles » suscitant des doutes sur l’efficacité ou la sécurité du médicament concerné, ne peut être accueilli, étant donné qu’il aurait l’effet de restreindre le pouvoir d’appréciation des États membres dans le choix du niveau approprié de protection de la santé.

47.      En effet, contrairement à ce que soutiennent les requérantes, il ressort clairement de l’article 31, paragraphe 1, deuxième alinéa, du code HUM (« Lorsque la saisine résulte de l’évaluation des données relatives à la pharmacovigilance d’un médicament autorisé […] ») que l’existence des données nouvelles de la pharmacovigilance n’est qu’un des motifs de nature à fonder la saisine du CHMP (4).

48.      J’estime partant que le Tribunal n’a pas commis d’erreur de droit lorsqu’il a jugé que la Commission, en acceptant une saisine du CHMP de la part du BfArM qui n’était pas justifiée sur la base des données nouvelles, n’avait pas violé l’article 31, paragraphe 1, du code HUM.

49.      J’examinerai maintenant le grief concernant la prétendue interprétation erronée du Tribunal de la condition selon laquelle le CHMP ne peut être saisi par l’autorité nationale compétente qu’avant qu’une décision soit prise sur la demande relative à l’AMM.

50.      Avant d’entamer mon analyse, il me semble utile de résumer brièvement le passage de l’arrêt attaqué auquel un tel grief s’adresse, qui commence au point 28 et prend fin au point 49 de cet arrêt.

51.      Tout d’abord, le Tribunal a estimé que, puisque le libellé de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM, ne donnait pas une réponse certaine sur la question de savoir si l’adoption de toute décision concernant une AMM empêche le déclenchement de la procédure prévue par cet article, il était nécessaire d’interpréter cette disposition à la lumière des objectifs poursuivis par le code HUM.

52.      À ce sujet, le Tribunal a observé que le code HUM entend, d’une part, éliminer les entraves aux échanges des médicaments entre États membres en évitant les divergences dans les évaluations scientifiques de médicaments comparables et, d’autre part, contribuer à la protection de la santé en assurant des normes élevées de qualité et de sécurité. Par la suite, il a rappelé que la procédure visée à l’article 31 de ce code a la fonction de coordonner et d’orienter dans un sens commun l’intervention des autorités compétentes. Partant, la finalité de cet article plaide, selon le Tribunal, en faveur d’une interprétation souple des conditions de saisine prévues par celui-ci.

53.      La même approche large est suggérée, d’après le Tribunal, par le fait que la procédure résultant de l’article 31 du code HUM prend fin par une décision de la Commission produisant des effets obligatoires à l’égard des États membres, alors qu’une telle décision n’avait pas de valeur contraignante avant l’adoption de la directive 2004/27/CE (5).

54.      Un autre élément à l’appui de l’interprétation susmentionnée se déduirait, de l’avis du Tribunal, de la lecture du chapitre I de l’avis aux demandeurs, qui ferait ressortir que les États membres ont le droit de déclencher la procédure au titre de l’article 31 du code HUM tant qu’ils peuvent encore intervenir au regard d’une AMM.

55.      Sur la base de ces considérations, le Tribunal a conclu que, en adoptant la décision d’exécution à l’issue de la procédure résultant de la saisine du CHMP par une autorité nationale, lorsque cette procédure avait été poursuivie en parallèle avec une procédure juridictionnelle nationale engagée contre la décision initiale de ladite autorité concernant une AMM nationale, la Commission n’avait pas violé l’article 31, paragraphe 1, du code HUM.

56.      Pour ma part, j’estime, à l’instar des requérantes, que cette conclusion est erronée.

57.      Pour commencer, je suis persuadé que le libellé de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM permet de trancher la question avec certitude, ainsi que les requérantes l’ont, en substance, affirmé. En effet, le mot « avant » dans le libellé de cet article se réfère sans ambiguïté à la succession dans le temps des mesures prises par les différents acteurs de la procédure devant le CHMP. Il en ressort un principe élémentaire, à savoir que la procédure devant le CHMP doit précéder l’adoption de la décision nationale. Cela implique que la « décision » à laquelle l’article 31, paragraphe 1, du code HUM fait référence est la décision prise par les autorités administratives compétentes, et non pas également celle des autorités juridictionnelles (6). En conclusion, si le législateur de l’Union avait voulu laisser les autorités nationales compétentes libres de saisir le CHMP à tout moment en présence d’un intérêt de l’Union, il aurait libellé cette disposition, selon moi, de manière différente.

58.      Il est donc surprenant, à mes yeux, que le Tribunal soit parvenu si rapidement à la conclusion que l’aspect textuel de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM ne donne pas d’éclaircissements quant à la question qui fait l’objet du présent grief.

59.      Par ailleurs, l’interprétation téléologique de cette disposition fournie par le Tribunal ne me paraît pas de nature à remettre en question la conclusion restrictive qui ressort de la lecture de son texte.

60.      À cet égard, je ne nie pas que le Tribunal a correctement identifié la finalité de la procédure prévue à l’article 31, paragraphe 1, du code HUM, à savoir celle d’éviter les évaluations divergentes dans les différents États membres et les entraves aux échanges qui en résultent par le biais d’une coordination et d’une orientation dans un sens commun de l’exercice des compétences nationales. Néanmoins, je ne partage pas la déduction du Tribunal selon laquelle cet élément plaiderait en faveur d’une interprétation large de la condition de saisine du CHMP en cause.

61.      Afin d’expliquer la raison de mon désaccord, je me permets de rappeler que la procédure au titre de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM, qui s’inscrit au sein du chapitre IV de ce code, consacré aux procédures de reconnaissance mutuelles et décentralisées, n’est qu’une des procédures de saisine du CHMP, conjointement aux articles 29 et 30 dudit code.

62.      En ce qui concerne plus particulièrement l’article 30 du code HUM, il trouve application lorsque les États membres concernés ont adopté des décisions divergentes au sujet de l’AMM d’un même médicament, la suspension ou le retrait de celle-ci. Sa finalité est donc celle de remédier à une entrave aux échanges de médicaments qui s’est déjà produite au moment de l’adoption de ces décisions.

63.      Étant donné qu’il est raisonnable de supposer l’absence de chevauchements entre les champs d’application de deux dispositions différentes du même code, j’ai tendance à croire que la fonction exercée par l’article 31 du code HUM est complémentaire à celle de l’article 30 de ce code. Par conséquent, il me semble que ce l’article 31 doit être compris comme visant à prévenir les entraves aux échanges des médicaments.

64.      Dans ce contexte, il peut certes être supposé, eu égard à la réalité économique, que, après une décision administrative de refus de l’AMM, telle que celle adoptée en l’espèce par le BfArM en date du 26 septembre 2005, une entrave aux échanges se soit déjà produite. Par conséquent, le déclenchement de la procédure prévue à l’article 31, paragraphe 1, du code HUM après qu’une telle décision a été prise, bien avant qu’une autorité juridictionnelle nationale se soit prononcée sur un recours introduit contre cette décision, irait manifestement à l’encontre des finalités de cette procédure.

65.      À mon sens, le Commission n’aurait donc pas dû, dans ces conditions, accepter la saisine du CHMP par le BfArM dans le cas d’espèce.

66.      Le second argument sur lequel le Tribunal fonde le rejet de cette branche, à savoir le caractère contraignant de la décision que la Commission prend à la fin de la procédure sous examen, ne me paraît pas de nature à remettre en discussion une telle conclusion.

67.      À la lumière de ces considérations, le grief des requérantes doit être accueilli.

68.      L’interprétation téléologique ne venant pas corroborer celle retenue par le Tribunal, le guide rédigé par la Commission ne change rien à l’interprétation de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM que je propose de retenir, dès lors que ce guide ne lie manifestement pas la Cour.

69.      Enfin, quant au grief selon lequel la République fédérale d’Allemagne aurait commis un abus de droit en n’engageant la procédure prévue à l’article 31 du code HUM que pour éviter au BfArM de succomber dans la procédure d’appel de son décision pendante devant les tribunaux administratifs allemands, je suis de l’avis que le Tribunal n’a commis aucune erreur en jugeant que les requérantes n’avaient fourni que « des reproches et des suppositions », tels que la circonstance que le BfArM avait tenté d’obtenir devant l’Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (tribunal administratif supérieur pour le Land de Rhénanie‑du-Nord-Westphalie) une suspension de la procédure devant cette juridiction. À propos de cette circonstance, le fait que le BfArM aurait expressément déclaré dans son mémoire que la suspension de la procédure était demandée dans l’attente de l’issue de la procédure devant le CHMP ne me paraît néanmoins pas suffisant pour établir le caractère abusif des démarches entreprises par le BfArM. J’estime partant que ce grief doit être également rejeté.

70.      Au vu des considérations susvisées, la première branche du premier moyen doit, à mon sens, être accueillie dans la mesure où le Tribunal aurait dû constater que la Commission avait violé l’article 31, paragraphe 1, du code HUM en acceptant, en l’espèce, la saisine du CHMP, même si celle-ci était intervenue après l’adoption de la décision initiale des autorités administratives allemandes.

2.      Sur la deuxième branche, tirée de la violation de l’exigence de neutralité consacrée à l’article 32, paragraphe 2, du code HUM et du principe d’un examen diligent et impartial énoncé à l’article 41, paragraphe 1, de la Charte

a)      Résumé des arguments des parties

71.      Les requérantes estiment que, aux points 94 à 104 de l’arrêt attaqué, le Tribunal aurait considéré que l’application du principe d’impartialité doit être soumise à des conditions excessivement strictes.

72.      Pour qu’il y ait violation de ce principe, il ne serait pas nécessaire, à leur avis, qu’un acte partiel ait été effectivement constaté, mais il suffirait que les circonstances extérieures fassent naître un « soupçon » raisonnable que les faits n’aient pas été examinés de manière neutre et objective. Ainsi, l’impartialité objective serait particulièrement compromise en cas de conflits d’intérêts résultant de liens institutionnels, dont le cas typique serait celui d’un chevauchement de fonctions. Par conséquent, la double qualité de M^me Weise d’employée de l’autorité nationale compétente, d’une part, et de rapporteur principal au CHMP, d’autre part, rendrait impossible, d’après les requérantes, toute décision objective et impartiale. Lorsque le soupçon de partialité pèse sur un des responsables de la décision du CHMP, l’impartialité objective ne serait pas non plus garantie, selon les requérantes, par le fait que le CHMP a pris cette décision en assemblée ou que ladite décision a été adoptée à l’unanimité.

73.      Quant à l’impartialité subjective, les requérantes font valoir que, contrairement à ce que le Tribunal a jugé, le fait que M^me Weise, dans sa qualité de rapporteur du CHMP, a conseillé de retirer l’AMM du Linoladiol N, en conformité avec la décision antérieure de son employeur BfArM, constituerait la preuve que M^me Weise s’est livrée de manière partiale à une évaluation très défavorable au Linoladiol N. La partialité de cette évaluation serait également prouvée, selon les requérantes, par le fait que, dans son avis final, le CHMP a adopté une approche plus nuancée en ce sens qu’il a uniquement préconisé une simple modification de l’AMM du Linoladiol N.

74.      La Commission s’oppose à la thèse selon laquelle la nomination du membre allemand du CHMP, en qualité de rapporteur dans une procédure engagée par la République fédérale d’Allemagne devant le CHMP, aurait fait naître le soupçon, au vu de circonstances objectives, que les faits n’avaient pas été examinés de manière neutre et objective. À cet égard, le Tribunal aurait en effet déjà statué que, en l’absence d’autres éléments, cette circonstance est dénuée de pertinence. Par ailleurs, les requérantes passeraient sous silence, selon la Commission, le fait que le Tribunal aurait correctement supposé que l’article 61, paragraphe 6, du règlement nº 726/2004, qui interdit explicitement aux États membres « de donner aux membres des comités et aux experts des instructions incompatibles avec leur tâche propre ou avec les tâches et responsabilités de l’Agence », serait déjà de nature à garantir un examen neutre et objectif. En tout état de cause, la Commission souligne que M^me Weise n’était qu’un rapporteur parmi les quatre chargés d’évaluer le Linoladiol N au cours de la procédure devant le CHMP.

b)      Appréciation

75.      À titre liminaire, il convient de dissiper tout possible malentendu concernant l’objet de la présente branche du premier moyen, en délimitant soigneusement ses contours.

76.      Premièrement, cette branche n’est aucunement fondée, comme le soutient la Commission dans son mémoire en réponse, sur la circonstance que le CHMP a désigné comme rapporteur principal un membre possédant la même nationalité que celle de l’autorité qui a entamé la procédure au titre de l’article 31 du code HUM.

77.      Deuxièmement, en dépit de son intitulé, la présente branche ne porte pas sur la violation de l’article 32, paragraphe 2, du code HUM. Bien au contraire, les requérantes reconnaissent que cet article n’impose aucune contrainte au pouvoir discrétionnaire dont dispose le CHMP lors de la nomination d’un de ses membres en tant que rapporteur (7).

78.      La seule disposition dont la violation est alléguée est, comme il ressort d’une simple lecture des arguments développés par les requérantes, l’article 41, paragraphe 1, de la Charte, qui consacre le « droit à une bonne administration », dans la mesure où il énonce l’exigence que les institutions, organes et organismes de l’Union traitent les affaires de toute personne de manière impartiale (8).

79.      Il convient tout d’abord de délimiter la portée de l’exigence d’impartialité, ainsi qu’elle a été interprétée dans la jurisprudence pertinente.

80.      Cette exigence a déjà été interprétée par la Cour dans le cadre de l’appréciation de la prétendue violation du droit à un procès équitable prévu à l’article 6 de la Convention de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales, signée à Rome le 4 novembre 1950 (ci-après la « CEDH ») (9). Dans un tel contexte, la Cour a considéré que l’exigence d’impartialité des tribunaux comporte deux composantes qui sont, d’une part, l’impartialité subjective, en vertu de laquelle aucun membre du tribunal concerné ne doit manifester de parti pris ou de préjugé personnel, et, d’autre part, l’impartialité objective, conformément à laquelle ce tribunal doit offrir des garanties suffisantes pour exclure tout doute légitime quant à un éventuel préjugé (10). 

81.      Dans son arrêt du 11 juillet 2013, Ziegler/Commission (C‑439/11 P, EU:C:2013:513, point 154), la Cour a ensuite reconnu que ladite interprétation devait être appliquée, par analogie, à l’exigence d’impartialité des institutions, organes et organismes de l’Union, telle qu’elle ressort de l’article 41 de la Charte.

82.      Par conséquent, lors de l’appréciation de l’action administrative de l’Union, l’impartialité subjective doit être examinée en tenant compte de la conviction personnelle et du comportement du membre concerné de cette institution, organe ou organisme. Étant donné qu’elle se présume jusqu’à preuve du contraire (11), l’impartialité subjective est difficile à contester.

83.      Or, les allégations des requérantes, selon lesquelles M^me Weise aurait agi de manière partiale lorsqu’elle a proposé, en conformité avec la décision antérieure de son employeur, la révocation de l’AMM du Linoladiol N, n’emportent pas ma conviction. À cet égard, le Tribunal n’a pas, à mon sens, commis d’erreur en estimant, au point 97 de l’arrêt attaqué, que ladite prise de position de M^me Weise équivaut à l’exercice des fonctions qui sont confiées à un rapporteur du CHMP. Par ailleurs, c’est également à bon droit, selon moi, que le Tribunal a estimé, au point 98 de l’arrêt attaqué, que les requérantes n’ont pas démontré que l’absence de M^me Weise, lors de la deuxième audition devant le CHMP, aurait abouti à la conclusion que l’AMM du Linoladiol N devait être maintenue. En effet, contrairement à ce que soutiennent les requérantes, aucune preuve en ce sens n’est fournie aux points 37 à 42 de la requête ou à tout autre point de cette dernière.

84.      En tout état de cause, les griefs des requérantes dans le pourvoi visent notamment la composante objective de l’exigence d’impartialité découlant de l’article 41 de la Charte.

85.      À cet égard, je rappelle que l’examen de l’impartialité objective demande de déterminer si, indépendamment de la conduite personnelle du membre concerné de l’administration européenne, certainsfaits vérifiables autorisent l’intéressé à suspecter son impartialité, les apparences pouvant également revêtir de l’importance (12). À cet égard, la jurisprudence de la Cour européenne des droits de l’homme a précisé que l’élément déterminant consiste à savoir si l’on peut considérer les appréhensions de l’intéressé comme étant objectivement justifiées (13).

86.      Si l’impartialité objective est comprise ainsi, il ne fait aucun doute, à mon sens, qu’elle soit susceptible d’être compromiseen cas de conflit d’intérêts résultant d’un chevauchement de fonctions, ainsi que le soutiennent les requérantes dans leur pourvoi.

87.      Toutefois, un simple chevauchement de fonctions ne suffit pas, à lui seul, à donner aux appréhensions de l’intéressé concernant la présence d’un éventuel préjugé un caractère objectivement justifié, en légitimant ainsi le constat d’une violation de l’impartialité objective.

88.      Cela se déduit sans difficulté de l’arrêt du Tribunal du 5 juillet 2016, Commission/Hristov (T‑26/15 P, EU:T:2016:390). En accueillant le pourvoi, le Tribunal a en effet considéré que la conclusion du Tribunal de la fonction publique dans l’arrêt du 13 novembre 2014, Hristov/Commission et EMA (F‑2/12, EU:F:2014:245), selon laquelle la circonstance qu’un membre du conseil d’administration de l’Agence européenne des médicaments (instance de décision) siégeait également dans le comité de présélection de ladite agence (instance de proposition) avait pu justifier un doute légitime sur l’impartialité de ce comité, était juridiquement erronée en raison du fait que le Tribunal de la fonction publique n’avait pas établi que l’appartenance des membres en question au conseil d’administration de l’Agence européenne des médicaments avait une « signification pratique » quant à leur rôle au sein du comité de présélection (14).

89.      D’après moi, la jurisprudence a dégagé les critères pour déterminer dans quelles circonstances la « double casquette » d’un membre d’un organisme de l’Union possède la dite « signification pratique » quant à son rôle au sein de ce dernier.

90.      Je fais ici notamment référence à l’arrêt du 20 décembre 2017, Espagne/Conseil (C‑521/15, EU:C:2017:982). Dans cette affaire, le Royaume d’Espagne reprochait à la Commission, entre autres, d’avoir violé l’impartialité objective en confiant l’instruction d’une procédure d’enquête visant à vérifier l’exactitude des données relatives au déficit fournies par cet État membre à une équipe composée, dans une large mesure, par des agents Eurostat qui avaient préalablement participé aux visites en Espagne ayant conduit la Commission à estimer qu’il existait des indices sérieux de faits justifiant l’ouverture d’une telle procédure (15).

91.      Ce moyen a été rejeté par la Cour sur la base des constatations suivantes. Premièrement, outre le fait de relever de cadres juridiques distincts, les visites en question, d’une part, et la procédure d’enquête, d’autre part, avaient un objet différent (16). En effet, tandis que les visites qu’Eurostat peut effectuer dans les États membres ont pour objet de permettre aux services de la Commission de procéder à une évaluation de la qualité des données notifiées par les États membres au sujet de leur dette publique et de leur déficit public, la procédure d’enquête a pour objet de permettre à la Commission de mener toutes les investigations nécessaires afin d’établir l’existence de déclarations erronées relatives à ces données, faites intentionnellement ou par grave négligence, lorsqu’elle estime qu’il existe des indices sérieux de faits susceptibles de constituer de telles déclarations. Deuxièmement, eu égard à ces cadres juridiques distincts et à ces objets différents, même si les données visées par lesdites visites et par la procédure d’enquête pouvaient en partie coïncider, les appréciations qu’Eurostat et la Commission étaient respectivement appelés à porter sur ces données étaient, en revanche, nécessairement différentes (17). Troisièmement, c’est à la Commission, et partant aux commissaires agissant collégialement, que la réglementation pertinente (18) réserve le pouvoir de décider d’ouvrir la procédure d’enquête, la responsabilité de mener l’enquête et la faculté de soumettre au Conseil les recommandations et les propositions qui s’imposent au terme de celle-ci, cette réglementation ne confiant, en revanche, aucune responsabilité propre aux agents d’Eurostat (19).

92.      Selon moi, il convient à ce stade d’appliquer les critères exposés ci-dessus au cas d’espèce. Cela permettra ainsi d’établir si la nomination de M^me Weise, en tant que rapporteur principal du CHMP dans le cadre de la procédure concernant la demande de renouvellement de l’AMM du Linoladiol N, était de nature à faire naître chez les requérantes des appréhensions objectivement justifiées quant à un éventuel préjugé de la part de M^me Weise, compte tenu du fait qu’elle est une employée de la BfArM, c’est-à-dire l’autorité nationale ayant saisi le CHMP, que cette autorité avait déjà adopté une décision négative au sujet dudit renouvellement et qu’elle était également partie défenderesse dans un litige devant les tribunaux administratifs nationaux portant sur la validité de sa décision de refus.

93.      Il est dès lors nécessaire d’établir (i) si la procédure régissant l’exercice de la fonction de la BfArMa le même objet que celle qui régit l’exercice de la fonction du CHMP (20), (ii) si les appréciations que la BfArM et le CHMP sont respectivement appelés à porter sont de la même nature, et (iii) si une « responsabilité propre » dans le cadre de la procédure se déroulant devant le CHMP a été confiée à M^me Weise. À ce dernier égard, j’estime qu’il peut être déduit de la suite de l’arrêt précédemment examiné qu’une telle responsabilité propre n’existerait en l’espèce que si le rôle de M^me Weise était réputé décisif pour le déroulement ou l’issuede la procédure en question (21).

94.      En premier lieu, il me paraît certain que la procédure régissant l’exercice de la fonction de la BfArM doit être considérée comme ayant le même objet que celle qui régit l’exercice de la fonction du CHMP. Dans les deux cas, l’objet de la procédure est en effet celui de donner à l’organisme concerné la possibilité d’effectuer toutes les évaluations médicales ou scientifiques de la qualité, de la sécurité, ainsi que de l’efficacité des médicaments qui s’imposent en vue de l’adoption d’une décision sur l’octroi d’une AMM.

95.      En deuxième lieu, eu égard à l’identité de l’objet de ces procédures, les évaluations de la qualité, de la sécurité ainsi que de l’efficacité des médicaments portées, d’une part, par la BfArM et, d’autre part, par le CHMP sont nécessairement de la même nature (22).

96.      En troisième lieu, il ne peut pas être nié, selon moi, que le CHMP a confié à M^me Weise une responsabilité propre dans le cadre de la procédure concernant le renouvellement de l’AMM du Linoladiol N. En effet, vu que le rôle du rapporteur principal consiste, conformément à l’article 62, paragraphe 1, du règlement n  726/2004, à « coordonner l’évaluation » du médicament à l’examen, un tel rôle a nécessairement donné à M^me Weise la possibilité d’exercer une influence considérable sur le déroulement de cette procédure (23).

97.      Dans ces conditions, il va de soi que la circonstance qu’elle était accompagnée dans l’accomplissement de sa tâche d’un second rapporteur, à savoir le membre néerlandais du CHMP, n’est pas de nature à remettre en cause la conclusion que M^me Weise avait la possibilité d’exercer une influence considérable sur le déroulement de la procédure. Ni l’est, contrairement à ce que la Commission allègue dans son mémoire en réponse, le fait que deux autres membres du CHMP, à savoir les membres espagnol et autrichien, ont rejoint les deux premiers, respectivement comme rapporteur principal et second rapporteur, au stade de réexamen. Cela n’est en effet pas susceptible de contrecarrer l’influence que M^me Weise était en mesure d’exercer, étant donné que le réexamen a un objet notablement moins étendu que celui de la première phase de la procédure, puisqu’« [il] ne peut porter que sur des points de l’avis identifiés au préalable par le demandeur », conformément à l’article 62, paragraphe 1, quatrième alinéa, du règlement n° 726/2004 .

98.      Les trois critères résultant de la jurisprudence étant remplis, je suis de l’avis que la nomination de M^me Weise en tant que rapporteur principal du CHMP dans le cadre de la procédure concernant la demande de renouvellement de l’AMM du Linoladiol N constitue une violation de la composante objective de l’exigence d’impartialité découlant de l’article 41 de la Charte, telle qu’elle a été interprétée par la jurisprudence de la Cour.

99.      Au vu de ces considérations, j’estime que le Tribunal a commis une erreur de droit en jugeant que l’article 41 de la Charte a été respecté par le CHMP dans le cas d’espèce.

100. À mon sens, la deuxième branche du premier moyen doit donc être accueillie.

3.      Sur la troisième branche, tirée de la violation de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM et du droit d’être entendu

a)      Résumé des arguments des parties

101. Selon les requérantes, il ressortirait des points 106 à 112 de l’arrêt attaqué que le Tribunal aurait ignoré le grief concernant la violation du droit d’être entendu dans la mesure où il n’aurait pas reconnu que ce droit inclut nécessairement la possibilité de s’exprimer sur l’ensemble des faits pertinents pour la décision, tels que la restriction essentielle attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N (interdiction de l’utilisation répétée de ce médicament).

102. La violation du droit d’être entendu aurait également eu des répercussions sur la décision finale de la Commission. En effet, si la première requérante avait eu l’occasion d’exprimer son point de vue lors de la procédure devant le CHMP, celui-ci aurait été contraint d’apprécier les griefs avancés notamment dans le cadre du troisième moyen (violation des principes de proportionnalité et d’égalité de traitement).

103. La Commission conteste le fait que la première requérante, dans le cadre de la procédure devant le CHMP, n’ait pas été entendue sur la mesure envisagée d’interdiction de l’utilisation répétée du Linoladiol N.

104. Par ailleurs, elle estime que les requérantes n’ont produit aucun élément prouvant le caractère juridiquement erroné de l’interprétation retenue par le Tribunal, au point 110 de l’arrêt attaqué, selon laquelle le droit d’être entendu, au sens de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM, n’oblige le CHMP qu’à offrir aux intéressés la possibilité de fournir des explications dans un délai qu’il précise. Il est indubitable, selon la Commission, que ce droit a été respecté.

b)      Appréciation

105. Pour rappel, l’article 32, paragraphe 3, du code HUM dispose que « avant d’émettre son avis, le [CHMP] offre au demandeur ou au titulaire d’[AMM] la possibilité de fournir les explications écrites ou orales, dans un délai qu’il précise ».

106. Dans l’arrêt attaqué, la question de savoir si cet article a été violé par le CHMP dans le cadre de la procédure se déroulant devant lui a été tranchée par la négative. Lors de son appréciation, le Tribunal a considéré, au point 109 de l’arrêt attaqué, que la première requérante avait eu, à plusieurs reprises, la possibilité de fournir des explications orales (auditions des 19 mars, 18 novembre et 16 décembre 2013) et écrites (questionnaires reçus en dates du 20 novembre 2012, des 22 février, 25 mars, 20 septembre et 18 novembre 2013).

107. S’agissant des irrégularités alléguées entourant l’audition du 18 novembre 2013, et l’impression des requérantes selon laquelle le CHMP voulait uniquement adapter le texte d’information sur le Linoladiol N en fonction du texte qui sous-tendait l’autorisation croate, le Tribunal a réitéré que le droit d’être entendu n’oblige le CHMP qu’à offrir aux intéressés la possibilité de fournir des explications dans un délai qu’il fixe, ce qu’il aurait fait dans le cas d’espèce (point 110 de l’arrêt attaqué). Le CHMP n’était partant tenu, selon le Tribunal, de garantir qu’il s’en serait tenu à un certain texte d’information sans le modifier.

108. Dans ce contexte, le Tribunal a jugé, aux points 111 et 112 de l’arrêt attaqué, que les reproches des requérantes portant sur les comportements tenus par le CHMP lors de l’audition du 13 décembre 2013 et le délai pour la réponse au cinquième questionnaire constituaient des simples « irrégularités factuelles » et, en tant que telles, n’étaient pas susceptibles de donner lieu à une violation de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM (24).

109. Préalablement, je précise que je n’entends nullement remettre en question la conclusion du Tribunal selon laquelle le CHMP a respecté les obligations procédurales lui incombant au titre de la disposition en question. Je rappelle néanmoins que, ainsi que le font valoir les requérantes, la branche soumise à l’examen du Tribunal visait également la portée matérielle du droit d’être entendu tel qu’il est prévu par l’article 32, paragraphe 3, du code HUM.

110. Cela ressort clairement de la lecture des mémoires déposés par les requérantes en première instance.

111. Dans la requête en première instance, cette branche comportait, outre lesdits griefs d’ordre procédural (25), un troisième grief, d’ordre matériel, intitulé « La première requérante n’a pas été entendue à propos de la limitation de la durée d’utilisation du Linoladiol N à quatre semaines avec une exclusion concomitante d’une utilisation répétée ».

112. L’autonomie de ce grief par rapport aux deux premiers trouve confirmation dans la réplique déposée en première instance, et notamment dans la lecture combinée des points 41, aux termes duquel « contrairement à la conception défendue par la défenderesse, l’objectif d’une audition ne se résume pas au fait de fournir, de manière formelle, l’occasion de s’exprimer oralement sur les conclusions scientifiques du CHMP[,] mais l’audition doit également permettre de prendre position sur les conséquences juridiques découlant de ces conclusions […] », et 42, dans lequel la teneur du grief est exposée de manière détaillée : « […] la Commission ne peut pas tenir compte d’arguments sur lesquels les intéressés n’ont pas eu l’occasion de s’expliquer. Dans cette mesure, il convient de retenir que la défenderesse admet que le CHMP n’a pas averti la première requérante de la limitation envisagée de l’utilisation du médicament Linoladiol N à une seule utilisation dans la vie d’une patiente ».

113. En conclusion, la branche du moyen sous examen, loin d’être limitée au rejet par le Tribunal de la violation des obligations procédurales incombant au CHMP, comprend également le grief selon lequel le Tribunal aurait omis de statuer sur la violation du droit d’être entendu de la première requérante par le CHMP au sujet de la condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N, à savoir la limitation de la durée d’utilisation à quatre semaines avec exclusion concomitante d’une utilisation répétée.

114. Le Tribunal a-t-il examiné le grief en question dans l’arrêt attaqué ?

115. À cet égard, des doutes pourraient légitimement être soulevés. À première vue, les points 109 à 112 de l’arrêt attaqué ne semblent pas, en effet, faire état d’une réponse explicite de la part du Tribunal quant à la question de savoir si la circonstance que la première requérante n’a pas été entendue sur la restriction attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N constituait une violation du droit d’être entendu.

116. Cependant, je rappelle que, selon une jurisprudence constante, la motivation du Tribunal peut également être implicite, pour autant qu’elle permette aux requérantes de connaître les motifs sur lesquels le Tribunal se fonde et à la Cour de disposer des éléments suffisants pour exercer son contrôle (26).

117. À cet égard, il y a lieu de vérifier si l’avant-dernière phrase du point 110 de l’arrêt attaqué, lue dans le contexte de ce point, remplit ces conditions et si elle est, par conséquent, de nature à satisfaire à l’obligation de motivation incombant au Tribunal.

118. Audit point 110, après avoir souligné, dans le cadre de l’examen des irrégularités alléguées entourant l’audition du 18 novembre 2013 (27), que le droit d’être entendu, au sens de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM, n’oblige le CHMP qu’à offrir aux intéressés la possibilité de fournir des explications dans un délai qu’il précise, le Tribunal a considéré que « le CHMP n’était donc nullement tenu de garantir qu’il s’en tiendrait uniquement à un certain texte d’information et que celui-ci ne pourrait pas être modifié » (28).

119. Cette phrase pourrait être comprise, par le biais d’un effort d’interprétation, en ce sens que le CHMP n’était pas obligé, lors de l’adoption de son avis, de s’en tenir au texte sur lequel les requérantes avaient pu prendre position, à savoir celui qui sous-tendait l’autorisation croate, et avait ainsi le droit d’y inclure la modification comportant l’introduction de la condition concernant la limitation de la durée d’utilisation à quatre semaines avec exclusion concomitante d’une utilisation répétée sans avoir préalablement donné aux requérantes l’opportunité de s’exprimer sur ce point.

120. Partant, l’inclusion de la condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N, qui a été mise en œuvre en l’espèce au moyen de la modification du texte d’information du médicament, ne relèverait pas, selon le Tribunal, du droit d’être entendu dont la première requérante disposait au titre de l’article 32, paragraphe 3, du code HUM.

121. Telle est la lecture du point 110 de l’arrêt attaqué sur laquelle est fondée la suite de mon raisonnement.

122. Toutefois, avant d’entamer l’analyse, je ne peux pas m’empêcher de formuler une critique générale à l’encontre de la réponse du Tribunal au grief en question. En effet, même en supposant que l’on puisse conclure que ladite phrase du point 110 de l’arrêt attaqué constitue une « motivation implicite » au sens de la jurisprudence, il est regrettable que le Tribunal se soit acquitté de son obligation par le biais d’une motivation à ce point concise et cryptique.

123. Ayant néanmoins conclu à l’absence d’une violation de l’obligation de motivation, je me pencherai maintenant sur le fond, et notamment sur la question de savoir si le Tribunal a correctement jugé que l’éventail d’explications que les requérantes ont été invitées à fournir par le CHMP aurait dû s’étendre à leur position sur la condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N.

124. À cet égard, j’observe tout d’abord que, vu que l’article 32, paragraphe 3, du code HUM n’a jamais fait l’objet de l’interprétation de la Cour jusqu’à présent, la portée matérielle du droit d’être entendu au titre de la disposition en cause doit être déduite de la jurisprudence qui a défini les contours du droit d’être entendu en tant que principe général du droit de l’Union.

125. Le droit d’être entendu constitue en effet un principe général du droit de l’Union, consacré dans l’article 41, paragraphe 2, sous a), de la Charte. Cette disposition le définit comme « le droit de toute personne d’être entendue avant qu’une mesure individuelle qui l’affecterait défavorablement ne soit prise à son encontre ».

126. À cet égard, la Cour a déclaré à maintes reprises que les personnes titulaires du droit d’être entendu doivent être mises en mesure de faire connaître utilement leur point de vue sur la réalité et la pertinence des faits et des circonstances allégués ainsi que sur les éléments de preuve retenus à l’appui de ces allégations (29). Cette portée est davantage précisée par une série d’arrêts dans lesquels la Cour a conclu que le droit d’être entendu s’étend à tous les éléments de fait ou de droit qui constituent le fondement de l’acte décisionnel, mais non à la position finale que l’administration entend adopter (30).

127. C’est sur la base de cette jurisprudence que, à mon sens, il convient d’apprécier si la conclusion du Tribunal peut être partagée.

128. En l’espèce, il s’agit donc de déterminer si la condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N doit être qualifiée d’élément de fait fondant la décision d’exécution adoptée par la Commission à la suite de l’avis du CHMP ou si elle constitue, en revanche, un élément de la décision même, du fait qu’elle résulte d’une appréciation des éléments de fait.

129. À cette fin, il me paraît d’abord essentiel d’établir si la violation du droit d’être entendu alléguée par les requérantes vise cette condition en tant que telle ou la constatation scientifique sous-jacente à telle condition, selon laquelle la sécurité endométriale des œstrogènes administrés par voie vaginale à long terme ou de manière répétée ne peut pas être garantie en cas de traitement prolongé au-delà de quatre semaines (31). En effet, la condition en tant que telle relève, à mon sens, de la position finale que la Commission entend adopter à la suite de l’appréciation des faits (32), tandis que la constatation scientifique qui la sous-tend est un des éléments de fait sur lesquels se fonde cette position.

130. Or, il me semble ressortir sans ambiguïté du pourvoi que les requérantes reprochent au CHMP de ne pas avoir entendu la première requérante sur la condition en tant que telle. Elles soutiennent, en effet, que le droit d’être entendu de la première requérante s’étendait à « la question de savoir quelle mesure est nécessaire aux yeux de l’autorité pour tenir compte des résultats de l’analyse » (33).

131. Cette condition relève ainsi de la position finale de la Commission et ne fait, par conséquent, pas l’objet du droit d’être entendue de la première requérante.

132. Dans ces conditions, la troisième branche du premier moyen doit, à mon sens, être rejetée.

4.      Conclusion sur le premier moyen du pourvoi

133. Compte tenu de ce qui précède, je suggère à la Cour d’accueillir la première et la deuxième branche du premier moyen du pourvoi, et de le déclarer, par conséquent, fondé.

B.      Sur le deuxième moyen, tiré de la violation de l’article 116, paragraphe 1, et de l’article 126, paragraphe 1, du code HUM

134. Par le deuxième moyen du pourvoi, les requérantes soutiennent que le Tribunal, aux points 121 à 199 de l’arrêt attaqué, en appréciant les différentes branches du deuxième moyen soulevé en première instance, n’aurait pas complètement saisi l’objet des griefs émis et aurait perdu de vue la substance de l’argumentation des requérantes.

135. Ce moyen repose sur quatre branches. Premièrement, les requérantes estiment que le Tribunal aurait violé le principe de répartition de la charge de l’exposé des faits et de la charge de la preuve en ce que son interprétation reviendrait à imposer au titulaire de l’AMM l’obligation de prouver la sécurité du médicament concerné même après l’obtention de l’AMM. Deuxièmement, elles reprochent au Tribunal d’avoir commis une erreur en affirmant que le CHMP a établi dans son avis un lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions. Troisièmement, elles soutiennent que le Tribunal aurait méconnu que les données de la pharmacovigilance jouent un rôle capital dans l’appréciation des risques que présentent les médicaments commercialisés. Quatrièmement, elles allèguent que le Tribunal aurait apprécié de manière erronée les critiques des requérantes selon lesquelles les conclusions scientifiques du CHMP étaient inexactes en raison de la présentation erronée des données de pharmacovigilance disponibles concernant la sécurité du Linoladiol N et qu’il aurait omis de répondre aux allégations des requérantes concernant la présentation inexacte du contenu des lignes directrices en rapport avec l’utilisation d’œstrogènes par voie topique.

1.      Sur la première branche, tirée de la violation des principes de la répartition de la charge de l’exposé des faits et de la charge de la preuve résultant de ce qu’on fonde l’existence d’un risque sur l’absence d’études post-autorisation

a)      Résumé des arguments des parties

136. Les requérantes estiment que, en jugeant que l’absence d’études susceptibles de dissiper les doutes du CHMP quant à l’existence des risques liés à l’utilisation du Linoladiol N suffisait à justifier une modification de l’AMM de ce dernier, le Tribunal aurait violé les principes de répartition de la charge de l’exposé des faits et de la charge de la preuve. Il aurait en effet ainsi créé de facto, dans le chef du titulaire de l’autorisation, l’obligation de prouver la sécurité du médicament, au moyen d’études, même après l’obtention de l’AMM.

137. À cet égard, la lecture des dispositions pertinentes du régime de la pharmacovigilance prévu au titre IX du code HUM confirmerait, selon les requérantes, que le titulaire d’une AMM n’est pas tenu de mener des études de sécurité post-autorisation. En conséquence de cela, l’absence de telles études ne saurait non plus être opposée audit titulaire.

138. Les requérantes estiment également que les conclusions du Tribunal ne trouveraient davantage de fondement dans les développements qu’il consacre au principe de précaution aux points 137 à 140 de l’arrêt attaqué, dès lors qu’il n’aurait pas pris en compte que l’évaluation des risques ne peut se fonder sur des considérations purement hypothétiques. Or, les suppositions du CHMP, exposées par le Tribunal au point 143 de l’arrêt attaqué, selon lesquelles les risques connus résultant de l’utilisation de traitements hormonaux substitutifs pouvaient également exister pour le Linoladiol N, devraient être qualifiées, de l’avis des requérantes, comme de telles considérations hypothétiques.

139. En effet, selon les requérantes, la seule exception au principe en vertu duquel l’évaluation des risques ne peut pas se fonder sur des considérations hypothétiques ne serait pas applicable dans le cas d’espèce. Selon la jurisprudence, elle ne se matérialiserait que lorsqu’il se révèle impossible de déterminer avec certitude l’existence ou la portée du risque allégué en raison de la nature insuffisante, non concluante ou imprécise des résultats des études menées, suscitant cependant des doutes sérieux quant à l’innocuité du médicament, et qu’il est donc probable qu’un dommage réel pour la santé publique existe. Néanmoins, le système de pharmacovigilance prévu pour les médicaments permettrait, en l’espèce, de déterminer avec certitude l’existence ou la portée des risques liés à l’utilisation du Linoladiol N. En outre, la Cour aurait jugé dans l’arrêt du 9 septembre 2003, Monsanto Agricoltura Italia e.a. (C‑236/01, EU:C:2003:431), que des mesures de protection ne pouvaient être motivées par une évaluation purement hypothétique des risques, sauf dans le cas de nouveaux aliments. Un médicament comme le Linoladiol N, présent sur le marché depuis 45 ans, ne serait cependant pas un nouveau produit.

140. Selon la Commission, le Tribunal a répondu correctement aux deux seules questions de droit liées à la répartition de la charge de la preuve. D’une part, au point 135 de l’arrêt attaqué, il aurait estimé qu’il incombe à la Commission de prouver une détérioration du rapport bénéfice/risque du Linoladiol N. D’autre part, aux points 137 à 140 et 174 dudit arrêt, il aurait considéré que le principe de précaution justifie l’adoption d’une mesure restrictive lorsqu’il se révèle impossible de prouver avec certitude l’existence ou la portée du risque allégué. Or, les requérantes n’auraient aucunement, selon la Commission, contesté sur le fond l’appréciation de ces questions de droit. En revanche, elles se seraient bornées à reprocher au Tribunal les constatations faites aux points 142 et 143, 171 à 173 de l’arrêt attaqué, ainsi que dans la conclusion tirée au point 179 de cet arrêt, à savoir que la Commission aurait satisfait à la charge de la preuve. Leurs arguments ne viseraient donc que l’examen des preuves réalisé par le Tribunal. La présente branche du deuxième moyen serait, par conséquent, irrecevable au stade du pourvoi.

b)      Appréciation

141. À titre liminaire, il me semble utile de rappeler brièvement le raisonnement développé par le Tribunal aux points 135 à 144 de l’arrêt attaqué.

142. Tout d’abord, le Tribunal a relevé que, s’agissant du retrait, de la suspension ou de la modification d’une AMM au titre de l’article 116 du code HUM, la charge de la preuve de l’efficacité et de l’innocuité d’un médicament incombe à l’autorité compétente, à savoir la Commission.

143. Au regard du standard de preuve incombant à la Commission, le Tribunal a rappelé que, face à une situation d’incertitude quant à l’existence ou à la portée des risques pour la santé des personnes, le principe de précaution permet d’adopter, dans le but de faire prévaloir les exigences liées à la santé publique sur les intérêts économiques, des mesures de protection sans attendre que la réalité et la gravité du risque soient pleinement démontrées, en présence de données nouvelles suscitant des doutes sérieux quant à la sécurité du médicament concerné ou à son efficacité conduisant à une appréciation défavorable du rapport bénéfice/risque relatif à ce médicament. Dans ce contexte, le Tribunal a fait valoir que, selon la jurisprudence de la Cour, la Commission peut se limiter à fournir « des indices sérieux et concluants qui, sans écarter l’incertitude scientifique, permettent raisonnablement de douter de l’innocuité ou de l’efficacité du médicament » (34). À cet égard, le Tribunal a observé que le CHMP avait considéré que les risques connus résultant de l’utilisation de produits systémiques contenant des œstrogènes en vue des traitements hormonaux substitutifs pouvaient également exister pour le Linoladiol N. En estimant qu’il s’agissait d’« indices sérieux et concluants », le Tribunal a jugé que la Commission avait ainsi satisfait au standard de la preuve lui incombant.

144. Quant à la recevabilité de la présente branche, contestée par la Commission, je me borne à relever que la prétendue violation de la répartition de la charge de la preuve constitue une question de droit soumise au contrôle de la Cour dans le cadre du pourvoi (35). La présente branche doit donc être considérée comme étant recevable.

145. Sur le fond, l’argument des requérantes n’emporte cependant pas ma conviction.

146. Comme le rappelle le Tribunal au point 135 de l’arrêt attaqué, le principe général régissant la répartition de la charge de la preuve dans le cadre de l’article 116 du code HUM prévoit que c’est à la Commission qu’il incombe d’établir si les conditions relatives au retrait, à la suspension et à la modification de l’AMM sont satisfaites. En revanche, le titulaire de l’AMM d’un médicament n’est pas tenu, durant la période de validité de cette AMM, d’apporter la preuve de l’efficacité ou de l’innocuité du médicament concerné.

147. Dans des situations d’incertitude scientifique quant à l’existence ou à la portée des risques pour la santé, la jurisprudence appliquée par le Tribunal établit que la Commission peut adopter une mesure de protection (retrait, suspension ou modification de l’AMM) sans attendre que les risques en question se réalisent, en application du principe de précaution, mais uniquement à condition d’étayer ses doutes raisonnables sur l’innocuité ou sur l’efficacité du médicament concerné par des indices sérieux et concluants.

148. En l’espèce, le Tribunal a estimé que les observations du CHMP selon lesquelles les risques connus résultant de l’utilisation de traitements hormonaux substitutifs pouvaient également exister pour le Linoladiol N fournissaient de tels « indices sérieux et concluants ».

149. Je n’ai pas le moindre doute que cette appréciation du Tribunal, qui est fondée sur la jurisprudence de la Cour, n’est pas de nature à engendrer un renversement de la charge de la preuve, de sorte qu’elle impose au titulaire de l’AMM l’obligation de prouver la sécurité du médicament au moyen d’études post-autorisation, comme le prétendent les requérantes. Au contraire, même si le standard de preuve auquel la Commission doit satisfaire est moins lourd dans ce cas, l’obligation d’établir les faits dont dépend le bien-fondé de sa position, selon laquelle une mesure de protection est nécessaire du fait de la détérioration du rapport bénéfice/risque relatif au Linoladiol N, incombe toujours à cette institution.

150. D’ailleurs, le Tribunal a déjà explicitement statué, dans un arrêt récent, que « le fait de prendre des mesures au titre de l’article 116 du code HUM en cas d’incertitude scientifique ou des doutes raisonnables concernant l’efficacité ou l’innocuité d’un médicament ne saurait être assimilé à un renversement de la charge de la preuve » (36).

151. Au regard de la situation d’incertitude scientifique concernant l’existence ou la portée du risque pour la santé pouvant justifier l’adoption d’une mesure de protection en application du principe de précaution de la part de la Commission, je ne partage pas l’argument des requérantes selon lequel le Tribunal aurait commis une erreur d’interprétation de la jurisprudence en négligeant le fait que cette situation ne pourrait se présenter lorsque l’on applique le code HUM, en raison de l’existence du système de pharmacovigilance au sein de cette dernière.

152. À cet égard, je constate que le juge de l’Union a déjà appliqué le principe de précaution dans le domaine du code HUM, après avoir identifié une telle situation d’incertitude scientifique, dans l’arrêt du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commission (T‑189/13, non publié, EU:T:2014:1056, point 37 et suiv.). Or, il me semble que la Cour devrait partager cette position du Tribunal, eu égard à l’importance que revêt le principe de précaution pour faire prévaloir, dans le domaine pharmaceutique, les exigences liées à la protection de la santé publique sur les intérêts de nature économique.

153. Enfin, en ce qui concerne l’affirmation des requérantes selon laquelle une incertitude scientifique ne pourrait exister que pour les nouveaux produits, et donc pas pour le Linoladiol N qui est présent sur le marché depuis plusieurs décennies, j’estime qu’une telle conclusion ne peut pas être déduite de l’arrêt du 9 septembre 2003, Monsanto Agricoltura Italia e.a. (C‑236/01, EU:C:2003:431), pour deux raisons principales. Premièrement, cet arrêt a été rendu dans un domaine différent par rapport à celui en cause dans la présente affaire. Deuxièmement, s’il est vrai que, dans cet arrêt, la Cour a jugé que des mesures de protection (restriction provisoire ou suspension de la commercialisation) pouvaient être valablement motivées par la présence de risques potentiels dans le cas de nouveaux aliments, cet arrêt ne me semble nullement exclure qu’une telle motivation puisse être également considérée comme suffisante dans le cas d’aliments déjà présents sur le marché. Dans cette circonstance, la Cour était en effet simplement appelée à interpréter certaines dispositions du règlement relatif aux nouveaux aliments et nouveaux ingrédients alimentaires (37).

154. Compte tenu des considérations qui précèdent, la première branche du deuxième moyen doit, selon moi, être rejetée.

2.      Sur la deuxième branche, tirée du manque d’un lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP

a)      Résumé des arguments des parties

155. Eu égard aux points 149 à 164 et 188 à 197 de l’arrêt attaqué, les requérantes affirment que le Tribunal aurait omis de constater que le CHMP n’avait toujours pas exposé les raisons pour lesquelles il s’était écarté des conclusions contenues dans les rapports ou études invoqués par les requérantes. Les considérations du Tribunal seraient, en outre, souvent contradictoires, incomplètes ou inexactes.

156. En premier lieu, les requérantes prétendent que, bien que le Tribunal ait fait état, au point 147 de l’arrêt attaqué, de leurs arguments portant sur la difficulté de transposer à un traitement local l’évaluation des risques fondée sur une exposition systémique ainsi que sur le fait que la fréquence d’utilisation du Linoladiol N est moins importante que celle d’un traitement hormonal substitutif par voie systémique, il ressort de la lecture des conclusions du CHMP, citées aux points 151 à 158 dudit arrêt, que le CHMP n’a pas tenu compte de ces arguments dans son évaluation.

157. En second lieu, les requérantes soutiennent que la conclusion, tirée par le Tribunal au point 160 de l’arrêt attaqué en réponse à l’argument des requérantes, selon laquelle, eu égard aux valeurs de base post‑ménopausiques, l’utilisation de la part du CHMP de seuils inférieurs à ceux retenus par la littérature scientifique n’était pas de nature à remettre en cause la cohérence et la logique de l’avis scientifique du CHMP, serait incompréhensible et contradictoire. En effet, l’augmentation au-delà des valeurs de base post-ménopausiques représentait, aux yeux du CHMP, un élément essentiel d’appréciation de risque.

158. En troisième lieu, au point 161 de l’arrêt attaqué, le Tribunal n’aurait pas répondu, selon les requérantes, à leur argument selon lequel le CHMP n’aurait pas suffisamment tenu compte, dans son rapport, du fait que l’augmentation du taux sanguin d’estradiol résultant de l’utilisation du Linoladiol N n’était que transitoire et le taux sanguin d’estradiol ne dépassait pas, lors d’un cycle d’administration du Linoladiol N, les limites des valeurs de base post-ménopausiques.

159. En quatrième lieu, les requérantes reprochent au Tribunal de n’avoir pas examiné, dans le cadre de l’appréciation exposée au point 162 de l’arrêt attaqué, leur argument selon lequel le fait que la dose d’entretien du Linoladiol N soit comparativement supérieure à celle d’autres préparations à base d’estradiol destinées à la thérapie vaginale par voie topique ne génère pas un risque accru.

160. En cinquième lieu, les requérantes estiment que le Tribunal aurait dû examiner un tableau comparatif, présenté par les requérantes lors de l’audience devant cette juridiction, qui étendait la comparaison faite par le CHMP dans son rapport d’évaluation final entre le Linoladiol N et les produits plus faiblement dosés au regard des traitements hormonaux substitutifs par voie systémique. Ce tableau mettrait en évidence, selon les requérantes, que les taux d’estradiol résultant de plusieurs applications de Linoladiol N et du traitement hormonal substitutif par voie systémique « Estreva » ne sont nullement semblables, et que ces valeurs ne sont pas très supérieures dans le cas du Linoladiol N par rapport à un médicament plus faiblement dosé. Par conséquent, la conclusion du Tribunal selon laquelle l’exposition à l’estradiol du Linoladiol N était davantage comparable à celle d’un traitement hormonal substitutif par voie systémique serait dénuée de tout fondement logique.

161. Enfin, les requérantes prétendent que le Tribunal n’a pas répondu à leur argument selon lequel un médicament avec application vaginale entraîne un moindre risque de thromboembolie veineuse qu’un traitement hormonal substitutif par voie orale.

162. La Commission répond que, par les griefs soulevés dans cette branche, les requérantes se bornent à faire valoir que l’avis final du CHMP ne serait pas concluant. Aucun des griefs ne ferait ressortir une irrégularité de procédure ou une violation du droit de l’Union. Cette branche ne serait donc pas recevable.

163. En particulier, au regard du tableau comparatif que les requérantes ont présenté lors de l’audience devant le Tribunal, la Commission soutient que ce dernier n’a commis aucune erreur en rejetant ce moyen de preuve, étant donné qu’il aurait été déposé pour la première fois lors de l’audience, sans aucune justification, en violation de l’article 85, paragraphe 3, du règlement de procédure du Tribunal. Par ailleurs, le tableau en cause ne serait, selon la Commission, qu’un moyen de preuve, dont l’appréciation appartient au Tribunal. En tout état de cause, même dans l’hypothèse où la Cour n’était pas d’accord sur ce point, la Commission est de l’avis que le Tribunal n’aurait pas pu être amené à conclure qu’il aurait fait perdre sa logique à la motivation de l’avis final du CHMP, dès lors que le CHMP avait à sa disposition d’autres comparaisons qu’il a examinées de manière conforme, ainsi que le démontreraient les points 155, 156 et 158 de l’arrêt attaqué. En tout état de cause, le médicament Estreva, cité dans le tableau comparatif, ne pourrait pas, selon la Commission, être comparé avec le Linoladiol N. En effet, il serait utilisé comme traitement hormonal substitutif, tandis que le Linoladiol N ne serait employé que comme substitut hormonal local.

b)      Appréciation

164. Il convient d’abord de rappeler que, s’agissant de l’avis du CHMP, le contrôle du Tribunal s’exerce seulement sur la régularité du fonctionnement du CHMP ainsi que sur la cohérence interne et la motivation de son avis. Concernant ce dernier aspect, il ressort de la jurisprudence du Tribunal qu’il est uniquement habilité à vérifier si l’avis contient une motivation permettant d’apprécier les considérations sur lesquelles il est fondé et s’il établit entre les constatations médicales /ou scientifiques et les conclusions qu’il comporte un lien compréhensible (38). S’agissant d’une simple application au domaine scientifique de la jurisprudence bien établie selon laquelle le contrôle juridictionnel sur les évaluations complexes de la Commission ne peut qu’être limité, cette dernière disposant d’un large pouvoir d’appréciation (39), j’invite la Cour à confirmer avant tout le bien-fondé de la jurisprudence du Tribunal.

165. Appliquée en l’espèce, cette jurisprudence du Tribunal implique, à mon sens, que la preuve que les parties requérantes doivent rapporter ne peut pas se limiter à la circonstance que le Tribunal n’a pas relevé qu’un des éléments considérés par le CHMP dans le cadre de son appréciation médicale ou scientifique était erroné. Elles sont également tenues de démontrer que cet élément est à ce point fondamental qu’une erreur portant sur celui-ci est de nature à supprimer le lien logique existant entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP.

166. C’est au regard de ces principes que j’examinerai la recevabilité, contestée par la Commission, et, le cas échéant, le fond de chacun des griefs soulevés par les requérantes.

167. En ce qui concerne la difficulté de transposer à un traitement local, tel que le Linoladiol N, l’évaluation des risques fondée sur une exposition systémique, j’estime que ce grief est susceptible de faire l’objet de l’examen mené par la Cour dans le cadre du pourvoi.

168. En effet, une erreur portant sur la possibilité de comparer les résultats de l’évaluation des risques du Linoladiol N et des traitements hormonaux substitutifs par voie systémique est, comme semblent le soutenir les requérantes, de nature à supprimer le « lien compréhensible » entre la constatation scientifique essentielle du CHMP (le taux sanguin d’estradiol après l’administration du Linoladiol N est similaire à celui atteint dans le traitement hormonal substitutif par voie systémique) et les conclusions de son avis final (l’utilisation du Linoladiol N comporte les mêmes risques que les produits destinés au traitement hormonal substitutif par voie systémique, et une mesure de restriction de son utilisation est donc nécessaire). Le grief en cause est donc, selon moi, recevable.

169. Quant au fond, j’estime cependant que le Tribunal ne s’est pas rendu responsable d’une telle violation. En effet, il me semble que les points 151 à 158 de l’arrêt attaqué, dans lesquels le Tribunal résume les conclusions du CHMP, font état des raisons pour lesquelles le CHMP avait considéré que les résultats de l’évaluation des risques des traitements hormonaux substitutifs peuvent être transposés à un traitement local, tel que le Linoladiol N.

170. Il résulte de ce résumé que (i) le CHMP avait présenté une comparaison du Linoladiol N avec d’autres médicaments à usage topique, fondée sur des données pharmacocinétiques, de laquelle il ressortait que le taux d’estradiol après l’administration du Linoladiol N était nettement supérieur à celui observé après l’administration d’autres produits à base d’estradiol plus faiblement dosés, et (ii) le taux d’estradiol après l’administration du Linoladiol N était aussi élevé que dans le cas d’un traitement hormonal substitutif de manière temporaire.

171. C’est sur la base de ces éléments que le Tribunal a pu conclure, au point 158 de l’arrêt attaqué, que « tout en préservant la distinction entre le traitement topique et le [traitement hormonal substitutif], le CHMP a établi un lien compréhensible entre les constatations médicales et scientifiques concernant les caractéristiques du Linoladiol N et les conclusions de l’avis final du 25 avril 2014 ».

172. Au vu de ces considérations, le premier grief doit, à mon sens, être rejeté.

173. Deuxièmement, s’agissant de l’utilisation de seuils relatifs aux valeurs de base d’estradiol post-ménopausiques inférieures à celles retenues par la littérature scientifique (40), le Tribunal a jugé, au point 160 de l’arrêt attaqué, que, même si les requérantes avaient apporté des preuves étayant cette allégation, « [elles] ne démontrent pas à suffisance de droit que cet élément ponctuel du raisonnement du CHMP devrait conduire à une conclusion diamétralement opposée et qu’il remettrait en cause la cohérence et la logique de l’avis scientifique ».

174. En substance, le Tribunal a estimé qu’il n’aurait pas été prouvé que l’élément en question était à ce point fondamental qu’une erreur portant sur celui-ci était de nature à supprimer le lien logique existant entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions atteintes par le CHMP.

175. J’indique d’ores et déjà que le présent grief n’emporte pas ma conviction.

176.  Je ne nie pas que les seuils relatifs aux valeurs de base post-ménopausiques apparaissent prima facie comme un élément indispensable afin d’apprécier si les effets systémiques conduisant, en définitive, à l’exposition à des risques analogues à ceux associés aux traitements hormonaux substitutifs peuvent se produire après l’administration d’un produit à base d’estradiol. Cela ressort d’ailleurs de la citation des conclusions scientifiques du CHMP au point 151 de l’arrêt attaqué, selon laquelle « des effets systémiques peuvent être attendus étant donné que les taux d’estradiol augmentent au-delà des taux post-ménopausiques ». Cependant, il pourrait être envisagé, à mon avis, que ce lien de cause à effet se référait à la relation entre les effets systémiques et l’augmentation des taux d’estradiol au-delà des seuils relatifs aux valeurs de base post-ménopausiques qui ont été employés par le CHMP. En d’autres termes, à supposer que, en raison de l’utilisation des seuils identifiés par les requérantes, lesquels sont plus élevés que ceux qui ont été employés par le CHMP, l’augmentation des taux d’estradiol n’ait pas entraîné le dépassement de ces seuils, il ne pourrait en principe être exclu que des effets systémiques se manifestent également.

177. La considération développée ci-dessus est de nature à étayer, selon moi, le constat du Tribunal selon lequel les requérantes n’ont pas démontré à suffisance de droit dans leur requête pour quelle raison la circonstance que les valeurs de base post-ménopausiques n’étaient pas correctes était, à elle seule, susceptible d’infirmer les conclusions atteintes par le CHMP.

178. Partant, même s’il ne m’échappe pas que le rejet du présent grief aurait idéalement demandé un développement bien plus approfondi de la part du Tribunal, j’estime qu’un examen de la réponse ressortant du point 160 de l’arrêt attaqué doit amener à conclure que le Tribunal n’a pas manqué à son obligation de motivation.

179. Compte tenu de ce qui précède, le présent grief doit, à mon avis, être rejeté.

180. Troisièmement, au regard de l’absence de réponse de la part du Tribunal à l’argument selon lequel le CHMP n’avait pas suffisamment tenu compte du fait que l’augmentation du taux sanguin d’estradiol résultant de l’utilisation du Linoladiol N n’était que transitoire, il me semble que les requérantes ne parviennent pas à démontrer que le Tribunal n’a pas pris en considération cet élément dans le cadre de son appréciation.

181. Au point 161 de l’arrêt attaqué, le Tribunal a en effet rappelé que le CHMP avait indiqué, sur la base de deux études scientifiques (SCO 5109 et SCO 5174), que les taux d’estradiol dans le cas de l’administration du Linoladiol N deux fois par semaine correspondaient à ceux d’un traitement hormonal substitutif et que ces taux élevés n’avaient toujours pas retrouvé leur valeur initiale après trente‑six heures.

182. Ainsi, le Tribunal ne paraît donc pas avoir négligé que l’augmentation des taux sanguins d’estradiol résultant de l’utilisation du Linoladiol N était transitoire et que les concentrations d’estradiol pouvaient retrouver leur valeur initiale après plus de trente-six heures.

183. Or, même si la prise en compte effective de cet élément par le Tribunal ne ressort qu’implicitement du point 161 de l’arrêt attaqué, cela ne constitue nullement une omission de motivation, comme le soutiennent, en substance, les requérantes. À cet égard, il suffit de rappeler la jurisprudence, que j’ai déjà mentionnée au point 116 des présentes conclusions, selon laquelle le Tribunal n’est pas tenu de fournir un exposé qui suivrait, de manière exhaustive et un par un, tous les raisonnements articulés par les parties au litige ; la motivation peut donc être implicite à condition qu’elle permette aux intéressés de connaître les raisons pour lesquelles le Tribunal n’a pas fait droit à leurs arguments et à la Cour de disposer des éléments suffisants pour exercer son contrôle, ce qui me semble clairement être le cas en l’espèce.

184.  En tout état de cause, le présent grief n’est pas de nature à prouver que l’élément en question, à savoir la nature temporaire de l’augmentation des taux sanguins d’estradiol, était à même de supprimer le lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP.

185. Dans ces conditions, le présent grief doit, à mon sens, être rejeté.

186. Quatrièmement, en ce qui concerne la prétendue omission, dans l’arrêt attaqué, de l’examen de l’argument des requérantes selon lequel le fait que la dose d’entretien du Linoladiol N était supérieure à celle d’autres préparations à base d’estradiol ne générait pas un risque accru, il suffit d’observer qu’une évaluation de ce type relève sans aucun doute du large pouvoir d’appréciation dont la Commission dispose dans une matière comme celle-ci, qui l’appelle à effectuer des évaluations médicales ou scientifiques complexes, et n’est pas de ce fait soumise au contrôle juridique du Tribunal, sauf en cas d’erreur manifeste, de détournement de pouvoir ou si la Commission a manifestement dépassé les limites de son pouvoir d’appréciation, ce qui n’est pas allégué en l’espèce. Par conséquent, les requérantes ne sauraient reprocher au Tribunal d’avoir omis de se prononcer sur ce point.

187. Cinquièmement, au regard de l’absence d’examen du tableau comparatif, je commence par relever, à l’instar de la Commission dans son mémoire en réponse, que ce tableau a été présenté pour la première fois lors de l’audience devant le Tribunal et que le procès-verbal de cette dernière ne fait état d’aucune justification fournie par les requérantes pour un tel retard, en violation de l’article 85, paragraphe 3, du règlement de procédure du Tribunal. Si aucune justification n’avait effectivement été fournie, l’absence d’examen de ce tableau dans l’arrêt attaqué s’expliquerait par le fait que le Tribunal l’aurait à bon droit déclaré implicitement irrecevable.

188. En tout état de cause, je partage la position prise à cet égard par la Commission dans le mémoire en réponse en ce que, même s’il était réputé recevable et examiné sur le fond, le tableau comparatif en cause serait inopérant, en raison du fait qu’il n’aurait pu amener le Tribunal à conclure que le lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP était ainsi supprimé.

189. Tout d’abord, la valeur probatoire de ce tableau est manifestement réduite du fait qu’il offre uniquement une comparaison du Linoladiol N avec un seul autre médicament, à savoir l’Estreva.

190. Par ailleurs, la comparaison entre le Linoladiol N et l’Estreva ne semble pas être compatible avec la logique sous-jacente au raisonnement du CHMP dans son avis final, ainsi qu’il est résumé par le Tribunal aux points 151 à 158 de l’arrêt attaqué.

191. En effet, comme le Tribunal le constate au point 158 dudit arrêt, la conclusion selon laquelle le Linoladiol N entraînait temporairement des taux d’estradiol comparables à ceux qui résultaient de l’utilisation de traitements hormonaux substitutifs avait été atteinte par le CHMP, « tout en préservant la distinction entre le traitement topique et le [traitement hormonal substitutif] », à savoir en ne comparant le Linoladiol N qu’avec d’autres traitements topiques. Partant, l’Estreva, qui est utilisé comme traitement hormonal substitutif et a, par conséquent, un mode d’administration différent, ne peut pas faire l’objet d’une comparaison avec le Linoladiol N.

192. Partant, dans l’hypothèse où la Cour déclarait le grief en question recevable, je pense qu’il devrait être rejeté sur le fond.

193. Je propose donc de rejeter la deuxième branche du deuxième moyen dans son intégralité.

3.      Sur la troisième branche, tirée de l’appréciation erronée des risques en raison de l’absence de prise en compte des données de la pharmacovigilance

a)      Résumé des arguments des parties

194. Les requérantes estiment que le Tribunal aurait perdu de vue, dans ses développements des points 170 à 172 de l’arrêt attaqué et dans sa conclusion qui figure au point 176 de cet arrêt, que les données de la pharmacovigilance, selon la philosophie du code HUM, jouent un rôle fondamental dans l’appréciation des risques réels que présentent les médicaments commercialisés.

195. Concernant le point 171 de l’arrêt attaqué, les requérantes relèvent qu’il est contradictoire de voir dans le faible nombre, voire dans l’absence de signalement concernant la sécurité liée à l’utilisation du Linoladiol N, la preuve de l’existence d’un risque, à l’instar du Tribunal. Au regard des considérations du point 172 de l’arrêt attaqué relatives au manque d’intérêt pour les notifications spontanées, les requérantes font valoir que le Tribunal ne se serait pas prononcé sur leur argument selon lequel il n’existerait aucune preuve scientifique d’une « sous-déclaration » concernant les médicaments plus anciens. À cet égard, le Tribunal n’aurait pas répondu, selon les requérantes, à l’argument selon lequel, dès lors que le Linoladiol N est un médicament délivré uniquement sur ordonnance d’un gynécologue, qui en surveille l’utilisation à long terme, il est peu crédible qu’aucun gynécologue n’aurait notifié les risques liés à une telle utilisation si ceux-ci s’étaient effectivement réalisés. Enfin, les requérantes reprochent au Tribunal de n’avoir pas répondu à leur argument selon lequel, même en retenant un taux de sous-déclaration de 90 %, les risques supposant résulter de l’utilisation du Linoladiol N se seraient en tout cas réalisés s’ils existaient réellement.

196. La Commission rétorque que les arguments des requérantes ne viseraient pas à contester une appréciation juridique du Tribunal, mais une évaluation du CHMP.

197. En particulier, en ce qui concerne l’absence d’une réponse à l’argument selon lequel le Linoladiol N est un médicament délivré uniquement sur ordonnance, dont l’utilisation à long terme est contrôlée par un gynécologue, la Commission fait valoir qu’il n’a pas été étayé par une offre de preuve et, en tout état de cause, n’a été évoqué que lors de l’audience en première instance sans aucune justification pour ce retard, en violation de l’article 85, paragraphe 3, du règlement de procédure du Tribunal.

b)      Appréciation

198. Par leur premier grief, les requérantes prétendent que le Tribunal n’aurait pas reconnu le rôle primordial pour la réévaluation du rapport bénéfice/risque des médicaments mis sur le marché joué par les données de la pharmacovigilance en ce qu’il n’aurait constaté que le CHMP avait déduit la preuve des risques liés à l’utilisation du Linoladiol N du faible nombre, voire de l’absence de signalement concernant de tels risques, ce qui serait intrinsèquement contradictoire. Cela faisant, les requérantes reprochent au Tribunal, en substance, de n’avoir pas jugé que l’erreur du CHMP sur cet élément avait l’effet de supprimer le lien compréhensible entre les constatations scientifiques et médicales, et les conclusions du CHMP.

199. D’après moi, c’est à juste titre que le Tribunal a jugé que les critiques des requérantes, réitérées contre l’appréciation du Tribunal dans leur pourvoi, reposaient sur une lecture erronée de l’avis du CHMP.

200. Dans ses conclusions scientifiques, le CHMP n’a en effet pas considéré, comme le soutiennent les requérantes, que le faible nombre de données de pharmacovigilance disponibles (onze cas au total, dont un seul relatif au Linoladiol N) constituait la preuve des risques liés à l’utilisation du Linoladiol N. En revanche, il a estimé que, d’autant qu’une « considérable sous-déclaration des effets indésirables » devait être présumée pour un produit médical ancien tel que le Linoladiol N, il était impossible de tirer des conclusions des données de pharmacovigilance sur la sécurité de ce dernier.

201. Face à cette situation d’incertitude scientifique, comme le Tribunal l’a expliqué aux points 174 à 176 de l’arrêt attaqué, le CHMP a fourni des indices sérieux et concluants, conformément à la jurisprudence en matière d’application du principe de précaution, permettant raisonnablement de douter de l’innocuité ou de l’efficacité du Linoladiol N.

202. Le CHMP n’a donc pas déduit la preuve des risques liés à l’utilisation du Linoladiol N du faible nombre de signalements concernant ces risques, mais des doutes qu’il avait raisonnablement exposés quant à l’innocuité et à l’efficacité du Linoladiol N, ainsi que le Tribunal l’a relevé à juste titre.

203. Partant, au vu du fait que le Tribunal a démontré de manière correcte la présence d’un lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP quant à la présence de risques, j’estime que le grief en cause doit être rejeté.

204. Quant à l’absence de réponse, au point 172 de l’arrêt attaqué, à l’argument selon lequel il n’existe aucune preuve scientifique d’une sous-déclaration concernant les médicaments plus anciens, il suffit de noter qu’une telle évaluation relève du large pouvoir d’appréciation dont la Commission dispose dans cette matière, qui l’appelle à effectuer des évaluations médicales ou scientifiques complexes, et n’est de ce fait soumise qu’à un contrôle marginal du Tribunal (41). Par conséquent, les requérantes ne peuvent pas reprocher au Tribunal d’avoir omis de se prononcer sur ce point.

205. À la lumière de ce qui précède, je suis de l’avis que ce grief doit également être rejeté.

206. Concernant l’absence de réponse de la part du Tribunal à l’argument selon lequel le fait que l’utilisation à long terme du Linoladiol N est surveillée par un gynécologue implique que ce dernier aurait notifié les risques susmentionnés si ceux-ci s’étaient réalisés, je relève d’abord que c’est à tort que la Commission soutient que cet argument a été évoqué pour la première fois lors de l’audience. Il ressort en effet sans ambiguïté des pièces de la procédure devant le Tribunal qu’il a déjà été exposé au point 150 de la requête (42).

207. Cependant, même à supposer que cet argument, qui n’est pas étayé par une offre de preuve, soit fondé sur une circonstance exacte, je rappelle une nouvelle fois que, selon la jurisprudence, le Tribunal n’est pas tenu de fournir un exposé qui suivrait, de manière exhaustive, tous les raisonnements articulés par les parties au litige, pourvu que cette motivation implicite permette aux intéressés de connaître les raisons pour lesquelles le Tribunal n’a pas fait droit à leurs arguments et à la Cour de disposer des éléments suffisants pour exercer son contrôle (43), ce qui appelle une réponse affirmative en l’espèce. En effet, le Tribunal indique clairement, au point 172 de l’arrêt attaqué, qu’il existait un manque d’intérêt pour les notifications spontanées de sorte que leur faible nombre ne permettait pas de conclure à la sécurité du Linoladiol N.

208. Les considérations susvisées s’appliquent également, à mon sens, au dernier grief de cette branche, concernant la prétendue absence de réponse du Tribunal à l’argument selon lequel, même en retenant hypothétiquement un taux de sous-déclaration de 90 %, les risques supposés résulter de l’utilisation du Linoladiol N se seraient réalisés s’ils existaient réellement.

209. La troisième branche du deuxième moyen doit donc être rejetée dans son intégralité.

4.      Sur la quatrième branche, tirée d’une présentation erronée des données de pharmacovigilance disponibles et d’une inexactitude du contenu des lignes directrices scientifiques dans l’avis final du CHMP

a)      Résumé des arguments des parties

210. Les requérantes critiquent la présentation superficielle, dans les conclusions scientifiques du CHMP, des données de la pharmacovigilance relatives au Linoladiol N. En effet, ces conclusions scientifiques peuvent donner la fausse impression, selon les requérantes, que l’utilisation du Linoladiol N aurait donné lieu à onze cas de notification liés aux risques allégués par le CHMP, alors que, comme l’aurait constaté le Tribunal, il s’agissait de cas de réaction à la suite du traitement par estradiol à usage topique.

211. Par ailleurs, elles soutiennent que le Tribunal n’aurait pas répondu, au point 196 de l’arrêt attaqué, à leur argument selon lequel la citation inexacte du contenu des lignes directrices scientifiques de la part de CHMP était de nature à faire croire, à tort, à la Commission que l’utilisation de médicaments fortement dosés n’était pas recommandée par celles-ci.

212. La Commission estime que, dès lors que les requérantes auraient reconnu expressément que le Tribunal a fait une présentation qui correspond à celle du CHMP, leur argument serait irrecevable.

b)      Appréciation

213. Au regard du grief portant sur la « présentation superficielle » des données de pharmacovigilance relatives au Linoladiol N, je n’ai pas le moindre doute que ce grief vise une simple constatation des faits effectuée par le Tribunal, qui échappe, en tant que telle, à la compétence de la Cour dans le cadre du pourvoi, sauf dans le cas où l’inexactitude matérielle de cette constatation résulterait des pièces du dossier qui lui ont été soumises, circonstance qui n’est cependant pas évoquée par les requérantes en l’espèce (44).

214. Quant au grief concernant la citation inexacte du contenu des lignes directrices scientifiques par le CHMP, l’omission de motivation reprochée au Tribunal par les requérantes ne peut pas, à mes yeux, être établie. En effet, au point 197 de l’arrêt attaqué, le Tribunal a énoncé que les requérantes n’avaient pas démontré en quoi la citation inexacte du contenu des lignes directrices scientifiques aurait pu affecter la conclusion globale de ce dernier relative à l’appréciation du rapport bénéfice/risque représenté par le Linoladiol N. Cette réponse du Tribunal me paraît couvrir également la citation inexacte de ces lignes directrices qui amènerait à conclure que l’utilisation de médicaments fortement dosés n’était pas recommandée par celles-ci.

215. D’après moi, cette réponse satisfait aux conditions établies par la jurisprudence, mentionnée à maintes reprises dans les présentes conclusions, selon laquelle une motivation peut être implicite pour autant qu’elle permette aux requérantes de connaître les raisons pour lesquelles le Tribunal n’a pas fait droit à leurs arguments et à la Cour de disposer des éléments suffisants pour exercer son contrôle.

216. J’estime, partant, que la quatrième branche du deuxième moyen doit être rejetée.

5.      Conclusion sur le deuxième moyen du pourvoi

217. Au vu de ce qui précède, je propose de rejeter le deuxième moyen du pourvoi dans son intégralité.

C.      Sur le troisième moyen, tiré de la violation des principes de proportionnalité et d’égalité de traitement

1.      Sur la première branche, tirée de la violation du principe de proportionnalité

a)      Résumé des arguments des parties

218. Selon les requérantes, le Tribunal n’aurait pas examiné leur argument selon lequel la probabilité extrêmement faible de réalisation des risques doit être prise en compte dans le cadre du contrôle de proportionnalité. En particulier, elles estiment que, même en admettant que le principe de précaution impose l’adoption de mesures de restriction de l’AMM, le choix des mesures devrait impérativement se faire en tenant compte du fait que l’appréciation des risques ne repose que sur des hypothèses. Une appréciation purement hypothétique comme celle en l’espèce ne pourrait justifier que des mesures peu contraignantes, telles qu’une actualisation des mises en garde et des contre-indications dans le texte d’information ou la réalisation d’une étude sur le risque d’hyperplasie endométriale retenu par le CHMP. Les requérantes prétendent que le Tribunal a ignoré cet élément aux points 204 à 206 de l’arrêt attaqué.

219. Par ailleurs, elles font valoir que, en concluant au point 206 de cet arrêt, que l’exclusion de l’application répétée représentait la plus faible des interventions possibles admises par l’article 116, paragraphe 1, du code HUM, le Tribunal aurait perdu de vue qu’une exclusion de l’utilisation répétée produirait des effets équivalents à ceux d’un retrait partiel de l’autorisation, étant donné que l’atrophie vaginale constitue un état nécessitant un traitement à long terme.

220. Concernant les conclusions du Tribunal figurant au point 207 de l’arrêt attaqué, relatives à la prétendue impossibilité d’ordonner des études supplémentaires, les requérantes soutiennent qu’elles seraient juridiquement erronées, comme cela ressortirait notamment de l’article 32, paragraphe 4, sous c), et paragraphe 5, sous c) du code HUM, selon lequel des autorisations peuvent être soumises à certaines conditions considérées comme essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament concerné.

221. Selon les requérantes, le Tribunal n’aurait pas expliqué au point 207 de l’arrêt attaqué pourquoi le rythme de cinq ans prévu pour la rédaction des rapports sur l’innocuité des médicaments contenant de l’estradiol ne serait pas de nature à prouver l’innocuité du médicament. À cet égard, elles estiment en effet que les rapports de sécurité auraient été un moyen adéquat pour dissiper les doutes liés à l’absence de données relatives à la sécurité du Linoladiol N.

222. Enfin, le Tribunal n’aurait pas examiné, d’après les requérantes, la proposition qu’elles avaient faite au CHMP d’une thérapie en alternance en tant que mesure moins contraignante.

223. La Commission rétorque que les griefs des requérantes dirigés contre le point 207 de l’arrêt attaqué seraient irrecevables au motif qu’ils reviendraient à contester l’appréciation des moyens de preuve portée par le Tribunal. En tout état de cause, ils seraient inopérants puisqu’ils viseraient un motif surabondant dudit arrêt.

224. Elle ajoute que, de plus, les requérantes ne reprochent pas au Tribunal d’avoir procédé à un contrôle de la proportionnalité erroné en droit, mais d’avoir adopté une approche « formaliste » qui l’aurait conduit à apprécier de manière erronée l’avis final du CHMP. Ce faisant, les requérantes mettraient en doute de manière irrecevable l’appréciation des moyens de preuve faite par le Tribunal.

b)      Appréciation

225. Le principe de proportionnalité, qui constitue l’un des principes généraux du droit de l’Union, exige que les actes des institutions de l’Union ne dépassent pas les limites de ce qui est approprié et nécessaire à la réalisation des objectifs légitimes poursuivis par la réglementation en cause. Ainsi, lorsque l’institution doit choisir entre plusieurs mesures appropriées, elle doit recourir à la moins contraignante et, lorsque ces mesures engendrent des inconvénients, elle doit faire attention à ce que ces inconvénients ne soient pas démesurés par rapport au but visé (45).

226. En l’espèce, l’acte concerné est la décision d’exécution de la Commission, dans la mesure où elle subordonne le renouvellement de l’AMM du Linoladiol N à la condition que la durée de son utilisation soit limitée à quatre semaines avec exclusion concomitante de son utilisation répétée.

227. Les requérantes ne remettent pas en question que l’inclusion de cette condition dans la nouvelle AMM du Linoladiol N soit appropriée à la réalisation de l’objectif poursuivi, à savoir l’élimination des risques pour la santé liés à l’augmentation du taux sanguin d’estradiol résultant de l’utilisation de ce médicament, mais elles font valoir que ce même objectif aurait pu être atteint par une mesure moins contraignante.

228. Afin de vérifier si le principe de proportionnalité a effectivement été violé en l’espèce, il convient tout d’abord de résumer les passages principaux de la motivation sur laquelle le Tribunal a fondé le rejet de la branche portant sur la proportionnalité aux points 204 à 207 de l’arrêt attaqué.

229. Après avoir reconnu que le CHMP s’était fondé, eu égard aux incertitudes entourant les conséquences de l’administration du Linoladiol N, sur le principe de précaution, le Tribunal a observé qu’une simple modification de l’AMM, comme celle en l’espèce, est la plus faible des interventions admises par l’article 116 du code HUM. En effet, les autres interventions prévues par cette disposition (suspension ou retrait) auraient affecté bien plus gravement, selon le Tribunal, la situation juridique des requérantes et dépassé les limites de ce qui devait être considéré comme une mesure nécessaire à la lumière de l’avis final du CHMP. Le Tribunal a ensuite considéré, à titre surabondant, que ni l’injonction de la réalisation d’études supplémentaires, qui ne relève pas des mesures pouvant être adoptées dans la procédure au titre de l’article 31 du code HUM, ni les rapports de sécurité relatifs aux médicaments contenant de l’estradiol, en raison de leur fréquence (cinq ans), ne constituaient des mesures appropriées pour exclure les risques liés à l’utilisation du Linoladiol N.

230. J’examinerai maintenant les griefs soulevés par les requérantes dans le pourvoi à l’encontre d’une telle motivation.

231. Le premier concerne la prétendue absence de prise en considération par le Tribunal de l’argument des requérantes selon lequel le fait que l’appréciation des risques portée par le CHMP reposait sur l’application du principe de précaution ne pourrait justifier que des mesures moins contraignantes par rapport à la modification de l’AMM par l’inclusion de la condition susmentionnée. Or, il ressort clairement de la motivation figurant dans les points 204 à 206 de l’arrêt attaqué que, contrairement à ce que soutiennent les requérantes, le Tribunal n’a pas omis de répondre à ce point. C’est ainsi, en effet, que doit être interprété le fait que, après avoir rappelé que le CHMP a fait application du principe de précaution, le Tribunal a été soucieux de constater que la modification de l’AMM est la mesure la moins contraignante parmi celles qui sont admises par l’article 116 du code HUM.

232. Le grief en question doit, par conséquent, être rejeté.

233. Le deuxième grief vise précisément la constatation du Tribunal selon laquelle la modification de l’AMM est la mesure la moins contraignante parmi celles admises par l’article 116 du code HUM et reproche au Tribunal, en substance, l’insuffisance de cette constatation pour rejeter la branche tirée de la violation du principe de proportionnalité, au motif que ce dernier aurait également dû considérer que, en substance, une exclusion de l’utilisation répétée qu’une telle modification comportait équivaudrait à un retrait partiel de l’AMM, eu égard au fait que l’atrophie vaginale, au traitement de laquelle le Linoladiol N est destiné, nécessite un traitement à long terme.

234. Si l’exclusion de l’utilisation répétée avait l’effet de priver le Linoladiol N de toute utilité au regard des besoins des patients, comme le prétendent les requérantes, cela aurait, à mon sens, un impact sur l’examen de la proportionnalité de la condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N.

235. Or, ce n’est pas sans surprise que je dois relever que ce grief, qui constitue indubitablement le cœur de la présente branche, n’a aucunement été abordé par le Tribunal.

236. Par voie de conséquence, j’estime que l’arrêt attaqué est entaché d’une insuffisance de motivation. Ce grief doit partant être accueilli.

237. Dans l’hypothèse où la Cour ne partagerait pas cette conclusion, je dédierai les prochains paragraphes à l’analyse des autres griefs de cette branche du troisième moyen du pourvoi, portant sur les mesures moins contraignantes que la Commission aurait pu imposer afin d’atteindre l’objectif d’éliminer les risques pour la santé liés à l’utilisation du Linoladiol N.

238. Au regard de la prétendue impossibilité d’ordonner des études supplémentaires sur les risques d’hyperplasie endométriale et de l’absence d’explications concernant la raison pour laquelle le rythme de cinq ans prévu pour la rédaction des rapports sur l’innocuité de l’estradiol ne serait pas de nature à prouver l’innocuité du Linoladiol N au point 207 de l’arrêt attaqué, il suffit d’observer, comme le fait la Commission dans son mémoire en réponse, qu’il s’agit dans les deux cas d’un grief dirigé contre un motif surabondant de l’arrêt attaqué, comme en témoigne dès l’introduction du point concerné l’expression « [en] tout état de cause » (46). N’étant pas de nature à entraîner l’annulation de cet arrêt, il est inopérant.

239. Quant à l’absence d’examen de la proposition faite au CHMP par les requérantes d’une thérapie en alternance en tant que mesure moins contraignante, j’estime que, si l’on suppose que le Tribunal a déjà correctement apprécié le respect du principe de proportionnalité par les constatations figurant aux points 203 à 206 de l’arrêt attaqué, il y aurait lieu de conclure, conformément à la jurisprudence citée à maintes reprises dans les présentes conclusions, que le Tribunal a satisfait à son obligation de motivation, étant donné que cette dernière peut être implicite si elle permet aux requérantes de connaître les motifs sur lesquels le Tribunal se fonde et à la Cour de disposer des éléments suffisants pour exercer son contrôle. Ce dernier grief doit donc être rejeté.

240. En conclusion, je suis de l’opinion que la première branche du troisième moyen doit être accueillie, en raison d’une insuffisance de la motivation fournie par le Tribunal.

2.      Sur la seconde branche, tirée de la violation du principe d’égalité de traitement

a)      Résumé des arguments des parties

241. Les requérantes estiment que le Tribunal a ignoré, dans son résumé de leur argumentation, leur grief selon lequel le principe d’égalité de traitement aurait été violé du fait que la mesure contestée d’interdiction de l’utilisation répétée placerait le Linoladiol N sur le même plan que des médicaments qui présentent un risque avéré de menace grave, voire mortelle, pour la santé.

242. En outre, une violation du principe d’égalité de traitement existerait, du point de vue des requérantes, dans la mesure où le Tribunal n’aurait pas inclus dans l’évaluation de risques deux autres médicaments contenant de l’estradiol pour le traitement de l’atrophie vaginale, à savoir l’Estring 2 mg et le Vagifem 25 mg.

243. Les requérantes réitèrent également l’argument en vertu duquel le taux d’estradiol du Linoladiol N doit être mis en rapport non seulement avec des médicaments plus faiblement dosés à usage topique, mais également avec les traitements hormonaux substitutifs. Le résultat de cette approche, qui n’aurait pas été adoptée par le CHMP, serait que le Linoladiol N doit être placé, eu égard au taux sanguin d’estradiol, sur le même plan que les premiers et non pas sur celui des traitements hormonaux substitutifs.

244. Enfin, les requérantes font également valoir que, dès lors que le CHMP avait observé, comme indiqué par le Tribunal même au point 151 de l’arrêt attaqué, que le fait d’atteindre un taux sanguin d’estradiol supérieur aux valeurs de base post-ménopausiques était un critère déterminant pour conclure que le Linoladiol N présentait un risque élevé, la constatation du point 213 de l’arrêt attaqué, selon laquelle les requérantes n’auraient pas démontré, au regard du critère déterminant, que le Linoladiol N n’est pas comparable aux autres médicaments à usage topique, serait incompréhensible.

245. La Commission marque son désaccord au regard de l’argument des requérantes selon lequel la récusation de l’élément de preuve au point 212 de l’arrêt attaqué (l’augmentation du taux sanguin d’estradiol au-delà des valeurs de base post-ménopausiques), qui a conduit le Tribunal à la conclusion du point 213 de l’arrêt attaqué, serait en contradiction avec le point 151 de cet arrêt. Selon l’avis de cette institution, ce point 151 résumerait simplement les constatations de l’avis final du CHMP, tandis que le point 212 de l’arrêt attaqué concernerait les conclusions tirées par celui-ci. En tout état de cause, dès lors que la réponse à la question de savoir si, et dans quelle mesure, le Linoladiol N était ou non comparable à d’autres médicaments contenant de l’estradiol se trouvait dans l’avis final du CHMP, l’argument des requérantes reviendrait à contester une constatation des faits du Tribunal et serait donc irrecevable.

b)      Appréciation

246. S’agissant de la prétendue violation du principe d’égalité de traitement, il convient de rappeler que, aux points 211 à 213 de l’arrêt attaqué, le Tribunal a établi que les médicaments à usage topique qui avaient servi de comparaison dans les études scientifiques étaient dans une situation présentant des caractéristiques différentes par rapport à celle du Linoladiol N, en raison du fait que ce dernier entraîne une concentration d’estradiol dans le corps qui est plus élevée par rapport aux autres médicaments pris en compte par le CHMP. Cette différence de situation, que les requérantes n’ont pas réussi à réfuter, justifiait un traitement différent.

247. Selon une jurisprudence constante, le principe d’égalité de traitement exige que des situations comparables ne soient pas traitées de manière différente et que des situations différentes ne soient pas traitées de manière égale, à moins qu’un tel traitement ne soit objectivement justifié (47).

248. Le premier des griefs des requérantes porte sur le fait que, en imposant une interdiction de l’utilisation répétée en tant que condition attachée au renouvellement de l’AMM du Linoladiol N, le CHMP aurait traité deux situations différentes de manière égale. En effet, la situation du Linoladiol N s’éloignerait de celle des médicaments dont l’utilisation est soumise à la même condition, à savoir ceux qui présentent un risque particulièrement grave ou mortel pour la santé. Le second grief concerne la circonstance que, en n’ayant pas inclus dans la comparaison avec le Linoladiol N deux autres médicaments à usage topique faiblement dosés (Estring 2 mg et Vagifem 25 mg), le CHMP aurait traité deux situations comparables de manière différente. Les deux arguments auraient été ignorés par le Tribunal en première instance.

249. Par ces griefs, la Cour sera appelée à répondre à la question de savoir si et dans quelle mesure le Linoladiol N serait comparable avec d’autres médicaments contenant de l’estradiol qui n’ont pas été pris en considération par le CHMP dans le cadre de la procédure de risque. À cet égard, j’estime, à l’instar de la Commission dans son mémoire en réponse, que ces déterminations, de nature scientifique, doivent être réputées relever de la marge d’appréciation dont la Commission dispose lorsqu’elle est appelée à effectuer des évaluations complexes et constituent par conséquent des constatations de fait qui ne peuvent, en règle générale, faire l’objet de l’examen de la Cour au stade du pourvoi. Partant, les deux griefs sont, selon moi, irrecevables.

250. Des considérations identiques doivent s’appliquer, à mon avis, au grief des requérantes selon lequel le Linoladiol N doit être placé, eu égard au taux sanguin d’estradiol, sur le même plan que les traitements hormonaux substitutifs.

251. Le dernier grief remet en question la conclusion du point 213 de l’arrêt attaqué, selon laquelle les requérantes n’étaient pas parvenues à établir que les autres médicaments à usage topique qui avaient été comparés avec le Linoladiol N dans le cadre de la procédure de risque étaient, au regard de l’élément ayant entraîné la mesure de limitation de son utilisation, dans la même situation que ce dernier. Une telle conclusion serait, en effet, en contradiction avec la circonstance que, comme le rappellerait le Tribunal lui-même, le CHMP avait estimé que l’élément ayant entrainé la mesure de limitation de l’utilisation du Linoladiol N serait l’augmentation du taux sanguin d’estradiol au-delà des valeurs de base post-ménopausiques.

252. La raison de cette contradiction n’est pas explicitée par les requérantes. Toutefois, il me semble qu’elles font référence à un des griefs figurant au sein de la deuxième branche du deuxième moyen, dans lequel les requérantes soutiennent que le CHMP avait adopté des seuils relatifs aux valeurs de base post-ménopausiques inférieurs à ceux retenus par la littérature scientifique. En l’absence de cette erreur, le taux sanguin d’estradiol résultant de l’utilisation du Linoladiol N n’aurait pas dépassé ces valeurs, selon les requérantes, et aurait donc été dans la même situation que les médicaments à usage topique.

253. Bien qu’il soit recevable, puisqu’il revient à contester l’appréciation du Tribunal concernant le lien compréhensible entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions du CHMP, ce grief n’est pas, à mon sens, fondé, du moment que les requérantes n’ont pas démontré à suffisance, comme il résulte de mes considérations aux points 173 à 179 des présentes conclusions, que la valeur de base post-ménopausique était un élément à ce point fondamental qu’une erreur portant sur celui-ci serait de nature à supprimer ce lien compréhensible. Le grief à l’examen ne peut pas, par conséquent, être accueilli.

254. Au vu des considérations susvisées, la seconde branche du troisième moyen doit être rejetée.

3.      Conclusion sur le troisième moyen de pourvoi

255. Eu égard à ce qui précède, je propose d’accueillir la première branche du troisième moyen du pourvoi et de rejeter la seconde.

VI.    Sur le recours devant le Tribunal

256. En vertu de l’article 61, premier alinéa, du statut de la Cour de justice de l’Union européenne, lorsque le pourvoi est fondé et que la Cour annule la décision du Tribunal, elle peut statuer définitivement sur le litige lorsque celui-ci est en état d’être jugé ou renvoyer l’affaire devant le Tribunal pour qu’il statue.

257. En l’espèce, j’estime que la Cour est en mesure de statuer sur la première et la troisième branche du premier moyen avancé par les requérantes devant le Tribunal.

258. En ce qui concerne la première branche, l’article 31, paragraphe 1, du code HUM a été violé, ainsi qu’il ressort des considérations développées aux points 49 à 65 des présentes conclusions, dans la mesure où la Commission a accepté la saisine du CHMP de la part du BfArM même si elle était intervenue après l’adoption de la décision administrative initiale de cette dernière autorité.

259. Dans ces conditions, la première branche du premier moyen doit être accueillie.

260. Quant à la troisième branche, ainsi qu’il ressort des points 78 à 100 des présentes conclusions, le principe d’impartialité consacré à l’article 41 de la Charte a été violé en raison de la nomination de M^me Weise en tant que rapporteur principal du CHMP dans le cadre de la procédure concernant la demande de renouvellement de l’AMM du Linoladiol N.

261. Dans ces conditions, la troisième branche du premier moyen doit être également accueillie.

262. Par conséquent, la décision d’exécution doit, à mon sens, être annulée.

263. À toutes fins utiles, dans l’hypothèse où la Cour considérait que les deux branches susmentionnées devaient être rejetées, je relève que le Tribunal n’a examiné que partialement la première branche du troisième moyen.

264. Le litige n’étant pas en état d’être jugé, en ce qui concerne cette branche, j’estimerais opportun de renvoyer au Tribunal la présente affaire, pour qu’il procède aux évaluations de nature factuelle qui se révèlent nécessaires afin de statuer sur la question de savoir si la modification de l’AMM du Linoladiol N, imposée dans l’avis final du CHMP, dans la mesure où elle comportait une exclusion de l’utilisation répétée de ce médicament, était équivalente à un retrait partiel du Linoladiol N, de sorte que le principe de proportionnalité doive être considéré comme étant violé.

265. Dans ces conditions, il y aurait également lieu de réserver les dépens.

VII. Sur les dépens

266. Aux termes de l’article 184, paragraphe 2, du règlement de procédure, lorsque le pourvoi est fondé et que la Cour juge elle-même définitivement le litige, elle statue sur les dépens.

267. Aux termes de l’article 138, paragraphe 1, du règlement de procédure, applicable à la procédure de pourvoi en vertu de l’article 184, paragraphe 1, de ce même règlement, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. Les requérantes ayant conclu en ce sens, il y a lieu de condamner la Commission aux dépens afférents à la procédure devant le Tribunal et au présent pourvoi.

VIII. Conclusion

268. Au vu des considérations qui précèdent, je propose à la Cour de statuer de la manière suivante :

1)      L’arrêt du Tribunal de l’Union européenne du 20 octobre 2016, August Wolff et Remedia/Commission (T-672/14, non publié, EU:T:2016:623), est annulé.

2)      La décision d’exécution C(2014) 6030 final de la Commission, du 19 août 2014, concernant, dans le cadre de l’article 31 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, les autorisations de mise sur le marché des médicaments topiques à usage humain à concentration élevée d’estradiol est annulée.

3)      La Commission européenne est condamnée aux dépens des deux instances.

1      Langue originale : le français.

2      JO 2001, L 311, p. 67.

3      Règlement du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1).

4      La circonstance, invoquée par les requérantes, selon laquelle il ressort des cadres factuels ayant donné lieu aux arrêts du 7 mars 2013, Acino/CommissionAcino/Commission (T‑539/10, non publié, EU:T:2013:110), et du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/Commission (T‑189/13, non publié, EU:T:2014:1056), rendus par le Tribunal dans le passé, que le CHMP avait invariablement été saisi au titre de l’article 31, paragraphe 1, du code HUM sur la base de données nouvelles de la pharmacovigilance ne peut certainement conduire, à elle seule, à réfuter cette interprétation.

5      Directive du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2004, L 136, p. 34).

6      J’observe d’ailleurs que, dans le texte du chapitre IV du code HUM, le mot « décision » se réfère, sans aucune exception, à la décision prise par les autorités administratives nationales compétentes en réponse au dossier soumis à cette fin par le demandeur.

7      Point 33 du pourvoi.

8      L’article 41 de la Charte se lit comme suit : « Toute personne a le droit de voir ses affaires traitées impartialement, équitablement et dans un délai raisonnable par les institutions, organes et organismes de l’Union. » Voir aussi le Code européen de bonne conduite administrative publié par le Médiateur européen, disponible à l’adresse Internet https://www.ombudsman.europa.eu/fr/resources/code.faces# /page/1, et notamment les articles 8 (« Le fonctionnaire est impartial et indépendant. Il/elle s’abstient de toute action arbitraire qui lèse les membres du public, ainsi que de tout traitement préférentiel pour quelque raison que ce soit ») et 11 (« Le fonctionnaire agit avec impartialité et de manière équitable et raisonnable »).

9      En effet, avant l’entrée en vigueur du traité de Lisbonne, le droit à un procès équitable tel qu’il découle, notamment, de l’article 6, paragraphe 1, de la CEDH pouvait faire l’objet de l’interprétation de la Cour en raison de sa nature de droit fondamental que l’Union européenne respectait en tant que principe général en vertu de l’article 6, paragraphe 2, TUE. Voir, en ce sens, arrêt du 1^er juillet 2008, Chronopost et La Poste/UFEX e.a.Chronopost et La Poste/UFEX e.a.Chronopost et La Poste/UFEX e.a. (C‑341/06 P et C‑342/06 P, EU:C:2008:375, point 44).

10      Voir arrêts du 1^er juillet 2008, Chronopost et La Poste/UFEX e.a.Chronopost et La Poste/UFEX e.a.Chronopost et La Poste/UFEX e.a. (C‑341/06 P et C‑342/06 P, EU:C:2008:375, point 54) et du 19 février 2009, Gorostiaga Atxalandabaso/ParlementGorostiaga Atxalandabaso/ParlementGorostiaga Atxalandabaso/ParlementGorostiaga Atxalandabaso/Parlement (C‑308/07 P, EU:C:2009:103, point 46), qui font référence à la jurisprudence de la Cour européenne de droits de l’homme dans les arrêts Fey c. Autriche du 24 février 1993, série A nº 255-A, p. 12, § 28 Findlay c. Royaume-Uni du 25 février 1997, Recueil des arrêts et décisions 1997-I, p. 281, § 73, et Forum Maritime SA c. Roumanie du 4 octobre 2007, n^os 63610/00 et 38692/05, non encore publié au Recueil des arrêts et décisions.

11      Voir la jurisprudence de la Cour européenne des droits de l’homme citée dans les conclusions de l’avocat général Bot dans l’affaire Der Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/CommissionDer Grüne Punkt – Duales System Deutschland/Commission (C‑385/07 P, EU:C:2009:210, point 326).

12      Cour EDH du 24 mai 1989, Hauschildt c. Danemark, série A n° 154, § 48. Voir, également, arrêt de la Cour EDH du 18 octobre 2000, Morel c. France, § 42. Ce critère me paraît généralement plus difficile à remplir par rapport au « soupçon raisonnable que les faits ne sont pas examinés de manière neutre et objective » mis en avant par les requérantes.

13      Voir, notamment, arrêts de la Cour EDH du 26 octobre 2007, Hirschhorn c. Roumanie, § 73, et du 26 octobre 2010, Cardona Serrat c. Espagne, § 31.

14      Point 50 de l’arrêt.

15      En l’espèce, il n’est pas contesté que trois des quatorze agents ayant pris part aux visites effectuées par Eurostat en Espagne, préalablement à l’adoption de la décision d’ouverture de l’enquête, ont également fait partie de l’équipe de quatre personnes qui a ultérieurement été mobilisée par la Commission dans le cadre de la procédure d’enquête.

16      Arrêt du 20 décembre 2017, Espagne/Conseil (C‑521/15, EU:C:2017:982, points 96 à 98).

17      Arrêt du 20 décembre 2017, Espagne/Conseil (C‑521/15, EU:C:2017:982, points 99 à 100).

18      Il s’agit du règlement (UE) n° 1173/2011 du Parlement européen et du Conseil, du 16 novembre 2011, sur la mise en œuvre efficace de la surveillance budgétaire dans la zone euro (JO 2011, L  306, p. 1).

19      Arrêt du 20 décembre 2017, Espagne/Conseil (C‑521/15, EU:C:2017:982, points 102 à 103).

20      Peu importe, à mon sens, que l’autre entité dans laquelle siège le membre en question soit une autre institution, organe ou organisme de l’Union, un autre comité du même organisme de l’Union ou l’autorité nationale compétente, comme en l’espèce.

21      Arrêt du 20 décembre 2017, Espagne/Conseil (C‑521/15, EU:C:2017:982, point 104).

22      Tant que les procédures en question ont le même objet, le fait que les cadres juridiques dont elles relèvent soient nationaux, comme c’est le cas pour la BfArM, ou de droit de l’Union, comme c’est le cas pour le CHMP, n’infirme pas, selon moi, cette conclusion.

23      À la lumière de mon interprétation de ce troisième critère, telle que je l’ai exposée au point 93 des présentes conclusions, j’estime que, pour qu’une violation de l’impartialité objective puisse être constatée, il n’est pas nécessaire que la preuve soit apportée que la procédure devant le CHMP aurait connu une issue différente si M^me Weise n’avait pas été appelée à participer à la procédure en tant que rapporteur principal. Au contraire, il suffit que, en raison précisément de l’influence considérable sur le déroulement de la procédure exercée par M^me Weise, ladite issue différente ne puisse pas être exclue, comme il a été d’ailleurs soutenu par les requérantes.

24      Points 111 et 112 de l’arrêt attaqué.

25      Ces griefs portent respectivement les intitulés « La première requérante n’a pas été entendue à propos de la modification de la décision du CHMP adoptée après la deuxième audition du 18 novembre 2013 d’adapter les textes d’information à la version utilisée en Croatie » et « Délai exagérément court pour présenter des observations à propos de la cinquième liste des questions et refus d’une troisième audition de la première requérante par le CHMP ».

26      Voir, notamment, arrêts du 22 octobre 2014, British Telecommunications/CommissionBritish Telecommunications/CommissionBritish Telecommunications/Commission (C‑620/13 P, non publié, EU:C:2014:2309, point 56) ; du 10 décembre 2015, Kyocera Mita Europe/CommissionKyocera Mita Europe/Commission (C‑553/14 P, non publié, EU:C:2015:805, point 78) ; du 8 mars 2016, Grèce/Commission (C‑431/14 P, EU:C:2016:145, point 38), et du 28 juin 2017, Novartis Europharm/CommissionNovartis Europharm/CommissionNovartis Europharm/Commission (C‑629/15 P et C‑630/15 P, EU:C:2017:498, point 86).

27      Les reproches des requérantes portent sur le fait que le CHMP ne les aurait pas entendues à propos de la modification de la décision de ce dernier adoptée après l’audition du 18 novembre 2013 d’adapter les textes d’information à la version utilisée en Croatie. Voir la note 25 des présentes conclusions.

28      Voir point 107 des présentes conclusions.

29      Voir arrêt du 14 septembre 2017, LG Electronics et Koninklijke Philips Electronics/Commission (C‑588/15 P et C‑622/15 P, EU:C:2017:679 et jurisprudence citée).

30      Voir, notamment, arrêts du 26 octobre 2017, Global Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./CommissionGlobal Steel Wire e.a./Commission (C‑454/16 P à C‑456/16 P et C‑458/16 P, non publié, EU:C:2017:818, point 66) etdu 12 décembre 2012, 1. garantovaná/Commission1. garantovaná/Commission1. garantovaná/Commission (T‑392/09, non publié, EU:T:2012:674, point 74).

31      D’ailleurs, il n’est pas contesté que les requérantes ont été effectivement mises en mesure de prendre position sur cette constatation scientifique au cours de la procédure, notamment dans les « Conclusions scientifiques » et l’avis provisoire du CHMP.

32      J’estime que le caractère décisionnel de la condition en question serait implicitement admis par les requérantes dans le pourvoi, où elles prétendent que l’exclusion de l’utilisation répétée du Linoladiol N prévue par cette condition équivaut à un retrait partiel de l’AMM même, en violation du principe de proportionnalité. L’impact qu’elles reconnaissent ainsi à ladite condition est typiquement celui d’une composante d’un acte à portée normative ou décisionnel.

33      Point 45 du pourvoi.

34      Point 140 de l’arrêt attaqué, qui cite l’arrêt du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/Commission (T‑189/13, non publié, EU:T:2014:1056, point 37).

35      Arrêt du 16 juin 2016, SKW Stahl-Metallurgie et SKW Stahl-Metallurgie Holding/CommissionSKW Stahl-Metallurgie et SKW Stahl-Metallurgie Holding/CommissionSKW Stahl-Metallurgie et SKW Stahl-Metallurgie Holding/CommissionSKW Stahl-Metallurgie et SKW Stahl-Metallurgie Holding/CommissionSKW Stahl-Metallurgie et SKW Stahl-Metallurgie Holding/Commission (C‑154/14 P, EU:C:2016:445, point 37 et jurisprudence citée).

36      Arrêt du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/Commission (T‑189/13, non publié, EU:T:2014:1056, point 43).

37      Règlement (CE) n° 258/97 du Parlement européen et du Conseil, du 27 janvier 1997, relatif aux nouveaux aliments et aux nouveaux ingrédients alimentaires (JO 1997, L 43, p. 1).

38      Arrêts du 26 novembre 2002, Artegodan e.a./CommissionArtegodan e.a./CommissionArtegodan e.a./CommissionArtegodan e.a./Commission (T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 à T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 et T‑141/00, EU:T:2002:283, point 200) ; du 7 mars 2013, Acino/CommissionAcino/Commission (T‑539/10, non publié, EU:T:2013:110, point 93), et du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/Commission (T‑189/13, non publié, EU:T:2014:1056, point 52).

39      Voir, dans le domaine scientifique, arrêt du 21 janvier 1999, Upjohn (C‑120/97, EU:C:1999:14, point 34).

40      Comme il ressort du dossier, l’importance de l’identification des valeurs de base post-ménopausiques normales découle du fait que, lorsqu’on considère le taux plasmatique d’estradiol qui peut être observé après utilisation ou absorption du principe actif dans le sang, il est essentiel de le mettre en rapport avec ces valeurs.

41      Voir note 40 des présentes conclusions.

42      Ce point se lit comme suit : « […] il convient enfin également de tenir compte du fait que le Linoladiol N est un médicament délivré uniquement sur ordonnance et que notamment l’utilisation à long terme de ce médicament par la patiente est surveillée de manière permanente par le gynécologue ayant rédigé l’ordonnance. Par conséquent, l’on peut partir du principe que, durant les 45 ans de présence sur le marché du Linoladiol N, les gynécologues ayant rédigé les ordonnances auraient, à tout le moins à une reprise, établi un rapport destiné aux autorités compétentes sur les risques hypothétiques graves résultant de l’utilisation de ce médicament si ceux‑ci s’étaient effectivement réalisés. »

43      Voir points 116 et 183 des présentes conclusions.

44      Voir arrêts du 3 décembre 2015, PP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/CommissionPP Nature-Balance Lizenz/Commission (C‑82/15 P, non publié, EU:C:2015:796, point 27) et du 10 avril 2014, Acino/CommissionAcino/Commission (C‑269/13 P, EU:C:2014:255, point 34).

45      Arrêt du 21 juillet 2011, Etimine (C‑15/10, EU:C:2011:504, point 124 et jurisprudence citée).

46      En tout état de cause, je ne peux m’empêcher de mettre en doute l’affirmation faite par le Tribunal au point 207 de l’arrêt attaqué, selon laquelle l’injonction de la réalisation d’études supplémentaires ne relèverait pas du champ des mesures pouvant être adoptées dans le cadre de la procédure au titre de l’article 31 du code HUM. En effet, comme le notent les requérantes dans leur pourvoi, il ressort de l’article 32, paragraphe 4, sous c), du code HUM que l’EMA peut ne délivrer une AMM qu’à certaines conditions qui peuvent être jugées comme « essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament ». Cette formulation me paraît suffisamment large pour inclure également une injonction de réaliser des études supplémentaires concernant l’innocuité du médicament concerné. Par ailleurs, cette interprétation est confirmée par la lecture de l’article 21 bis, paragraphe 1, sous b), du code HUM, qui prévoit expressément, parmi les conditions dont l’AMM peut être assortie, « la réalisation d’études de sécurité post-autorisation ».

47      Voir, ex multis, arrêt du 7 juillet 2009, S.P.C.M. e.a.S.P.C.M. e.a.S.P.C.M. e.a. (C‑558/07, EU:C:2009:430, point 74 et jurisprudence citée).

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